Protein-Energie-Mangelernährung führt zu Mikrobiom-abhängigen langanhaltenden Veränderungen in der Zusammensetzung des intestinalen Epithels

Einleitung: Eine Protein-Energie-Mangelernährung (PEM) im Kindesalter ist mit einer erhöhten Infektanfälligkeit, endokrinen Störungen, dem metabolischem Syndrom und Organdysfunktionen im späteren Leben assoziiert. Die Mechanismen hinter diesen langanhaltenden Auswirkungen sind jedoch unzureichend verstanden. Zwar spielt das Darmmikrobiom eine wichtige Rolle bei der Ätiologie von PEM, aber bisher ist nur wenig über die langanhaltenden Mikrobiom-Epithelveränderungen bekannt.

Ziele: Daher sollten in diesem Projekt die Auswirkungen von PEM auf das intestinale Epithel analysiert werden mit und in Abwesenheit des Mikrobioms.

Methodik: Konventionell gehaltene (CONV-R) und keimfreie (GF) Mäuse wurden einer 4-wöchigen isokalorischen-PEM (0,7% Protein) ausgesetzt, gefolgt von einer 6-wöchigen Erholungsphase (20% Protein). Mit Multi-Omics wurden die Auswirkungen von PEM analysiert. Veränderungen der Zusammensetzung des intestinalen Epithels wurden mittels Immunfärbung validiert. Mit einem Organoid-Differenzierungs-Model wurden die dabei formulierten Hypothesen unter ex vivo PEM-Bedingungen untersucht.

Ergebnis: PEM induzierte langanhaltende Unterschiede im Körpergewicht bei CONV-R im Vergleich zu GF-Mäusen, zusammen mit einer Depletion von Paneth-Zellen. Enteroendokrine Zellen (EEC) zeigten sich in komplexer Weise betroffen. Die akute PEM führte zu einer Reduktion der enterochromaffinen und Glucagon-like-Peptide-1-positiven Zellen. Die Somatostatin-positiven Zellen blieben unbeeinflusst. Interessanterweise zeigte sich ein langanhaltender Anstieg der Peptid-YY-positiven Zellen. Diese Veränderungen traten ausschließlich bei CONV-R-Mäusen auf. Als mögliche Erklärung für die Veränderungen der EEC fand sich in den Multi-Omics-Daten eine anhaltende Induktion von späten enteroendokrinen Transkriptionsfaktoren sowie eine Anreicherung mikrobieller Metabolite, welche Peroxisom-Proliferator-aktivierte Rezeptoren (PPAR) aktivieren. Im ex vivo PEM-Organoidmodell konnten wir nachweisen, dass neben PEM ein „second hit“ mit PPAR-Agonisten oder nachgeschalteten sekretierten Faktoren erforderlich ist, um die Paneth-Zellen zu depletieren.

Schlussfolgerung: PEM induziert Mikrobiom-abhängige langanhaltende Veränderungen des intestinalen Epithels. Diese Mangelernährungs-Mikrobiom-Wirts-Achse könnte ein vielversprechendes Ziel für therapeutische Interventionen sein, um die anhaltenden Auswirkungen von Mangelernährung zu adressieren.

präsentiert in der Sitzung: Besitzt das Mikrobiom eine pathophysiologische oder therapeutische Relevanz bei GI-Erkrankungen?

Donnerstag, 03. Oktober 2024, 09:30 – 11:00, Saal 4

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Article published online:
26 September 2024