Experimentell induzierte Deposition von Kalzium-Oxalat-Kristallen in der Kaninchenniere und Bedeutung für die humane Nephrolithiasis

Zusammenfassung

Fragestellung: In den letzten Jahren wurden differierende Tiermodelle der Kalzium-Oxalat-Nephrolithiasis entwickelt. Allen gemeinsam ist die Induktion von CaOx-Depositionen durch die Induktion einer akuten hohen oder chronischen milden Hyperoxalurie in einem Tiermodell ohne spontane Inzidenz dieser Erkrankung. Ziel unserer Untersuchung war es ein Modell zu etablieren, welches nicht nur die Untersuchung histologischer und physikalisch-chemischer Parameter der Harnsteinbildung erlaubt, sondern additiv bezüglich der Lokalisation der Kristalle und dem Verhalten lithogener und inhibitorischer Substanzen im Harn ein weitgehendes "Mimikry"-Model der humanen CaOx-Nephrolithiasis darstellt.

Material und Methode: 15 Kaninchen mit einem durchschnittlichen Gewicht von 3,2 kg (2,9-3,5 kg) erhielten initial 40 mg/kg/KG Gentamycin über 8 Tage. Von Tag 5 bis 14 wurde alimentär 2%ige Ammoniumoxalatlösung zugeführt. An Tag 1, 8 und 14 wurden Urin-pH, Kalzium, Oxalat, Magnesium und Citrat, an Tag 1 und 14 glomeruläre Filtrationsrate und effektiver renaler Plasmafluß überprüft. Anschließend erfolgte die Organentnahme und histologische Aufarbeitung mittels der HE und PAS-Färbung mit semiquantitativer Analyse der Kristalldeposition in den Nieren.

Ergebnisse: 20 der entnommenen Präparate wiesen signifikante CaOx-Depositionen auf, welche zu 15% kortikal und in 85% intrapapillär lokalisiert waren. Die Gentamycinapplikation induzierte die erwünschte Hyperkalziurie und Hypomagnesiurie bei weitgehend konstanten Urin-pH über den gesamten Induktionszeitraum. Ebenfalls war ein signifikanter Oxalatanstieg zu verzeichnen. Die glomeruläre Filtrationsrate sank von 5,19 ml/h/kg auf 1,48 ml/h/kg ab.

Schlußfolgerung: Unsere Untersuchungen bestätigen die Möglichkeit eines tierexperimentellen zuverlässigen und standardisierten Modelles der humanen Kalzium-Oxalat Nephrolithiasis, welches pathogenetische Zusammenhänge der Steinbildung unter den Bedingungen einer tubulären Dysfunktion aufzeigt und als Basis für weitere Untersuchungen zur Ätiopathogenese der Nephrolithiasis, sowie zur Überprüfung therapeutischer Ansätze dienen kann.

Abstract

Purpose: In the recent years various models of experimentally induced nephrolithiasis have been established. Aim of our investigations was to establish a currently described approach involving tubular dysfunction in an animal model of calcium oxalate nephrolithiasis that assists perception of pathogenesis by enabling the investigation of histological and physico-chemical parameters of stone formation that closely simulating the process in humans.

Material and Methods: 15 rabbits (2.9-3.5 kg/KG) received gentamycin (40 mg/kg/KG) over a period of 8 days to induce proximal tubular dysfunction. Additional ammoniumoxalate (2%) was administered from day 8 to 14. Glomerular filtration rate was determined on day 1 and 14, urinary calcium, oxalate, magnesiume, citrate on the 1st, 8th and 14th days. Bisected kidneys were examined histologically to determine extent and localisation of intrarenal CaOx-deposits using a semiquantitative score.

Results: Macroscopical investigations revealed plaques or CaOx-deposits at the papilla of the most kidneys. Microscopical analysis with HE staining showed in 85% papillary located deposits or microliths. Urinary-pH remained constant over the whole induction period. GFR decreased from 5.19 ml/h/kg to 1.48 ml/h/kg. Gentamycin administration resulted in hypercalciuria and hypomagnesiuria with distinct increase of citrate. Administration of ammonium oxalate resulted in a further calcium increase and oxalate increase.

Conclusions: Our investigations demonstrates the possibility of a stone model that closely simulating the process found in humans, resulting in interaction with endogenous and exogenous inhibiting or promoting factors are responsible for crystal growth and agglomeration. In addition the model can be used as a basis for further investigations and the evaluation of therapeutical approaches.

Schlüsselwörter

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Key words

Calcium oxalate - Nephrolithiasis - Rabbit - Papilla - Kidney

1 Urologische Klinik, Klinikum Mannheim, Fakultät für klinische Medizin der Universität Heidelberg, 68135 Mannheim