Pneumologie 1999; 53(9): 464-468
DOI: 10.1055/s-1999-9036
ÜBERSETZUNG AUS DEM ENGLISCHEN
Georg Thieme Verlag Stuttgart ·New York

Die Rolle des innate immune systems in der Entwicklung der Lungenerkrankung bei zystischer Fibrose

R. Bals1, 3 , D. J. Weiner1, 2 , J. M. Wilson1
  • 1Institute for Human Gene Therapy and The Wistar Institute, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA
  • 2Division of Pulmonary Medicine, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvania 19104, USA
  • 3Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Universität, Medizinische Klinik und Poliklinik I, Schwerpunkt Pneumologie
Weitere Informationen

Publikationsverlauf

Publikationsdatum:
31. Dezember 1999 (online)

Auch verfügbar aufeRef
 

Einleitung

Die Forschung im Bereich der Zystischen Fibrose (Mukoviszidose, CF) in den letzten zehn Jahren hat prinzipielle Möglichkeiten und Einschränkungen des positional clonings von Krankheitsgenen aufgezeigt. Aus diesen Anstrengungen entstanden Konzepte zur Pathogenese dieser Erkrankung und zu Ansätzen für innovative Therapien. Studien in den 80er Jahren identifizierten zunächst einen Defekt der Chlorid-Leitfähigkeit respiratorischer Epithelzellen bei CF [[19]]. Ein Wendepunkt der CF-Forschung wurde vor genau zehn Jahren erreicht, als die Arbeitsgruppen von Tsui, Riordan und Collins [[20], [21]] das Gen isolierten, dessen Mutationen zur Entwicklung von CF führt. Analyse des vorhergesagten Translationsproduktes führte zu der Erkenntnis, daß das Gen für ein Transmembranprotein kodiert. Aufgrund der Verbindungen des genetischen Lokus mit Störungen des Salztransportes wurde das Protein cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) genannt. Die Identifizierung des Gens stimulierte eine Vielzahl von Studien mit dem Ziel, das Protein funktionell und biochemisch zu charakterisieren und die Verbindung zwischen Ausfall dieses Moleküls und der Entwicklung von CF zu verstehen. Initiale Gentherapieversuche an Patienten wurden innerhalb von vier Jahren von drei Gruppen begonnen [[25]]. Trotz des großen Fortschrittes im Bereich der CF-Forschung bleibt eine wichtige Frage unbeantwortet: Was ist die Beziehung zwischen Ausfall des CFTR und den klinischen Manifestationen der Erkrankung, die durch chronische Infektionen und progredientes pulmonales Versagen gekennzeichnet ist?

Quinton entdeckte als erster, daß der genetische Defekt bei CF Veränderungen des dünnen Flüssigkeitsfilms verursacht, der den Atemwegen aufliegt [[19]]. Eine wichtige Funktion der Schleimhaut der Atemwege liegt darin, Bakterien, die ständig inhaliert werden, abzutöten. Die chronische Infektion bei CF deutet darauf hin, daß diese Abwehrfunktion gestört ist. Die Validierung dieser Schlußfolgerung wurde durch die Gruppe vom Michael Welsh vorgelegt [[23]], die nachwies, daß Sekrete kultivierter CF-Atemwegszellen nicht in der Lage sind, Bakterien effizient abzutöten, was bei normalen Zellen der Fall ist. Dies stellte den genetischen Defekt des CFTR in direkten Zusammenhang mit dem Abwehrsystem der Atemwege. Dieser Artikel beschreibt dieses Abwehrsystem des menschlichen Respirationstraktes im Kontext der Pathogenese der Lungenerkrankungen bei CF.

Klinisch relevante Auswirkungen der Mutationen des CFTR sind vor allem in den Respirationsorganen zu finden. Die Lungen von CF-Patienten sind in utero und in der Neugeborenenzeit normal. Kurz nach der Geburt kommt es jedoch zur Kolonisierung mit Bakterien und zur Entwicklung einer chronischen Infektion, die mit einer ausgeprägten Entzündung einhergeht [[1]]. Die endobronchiale Kolonisierung ereignet sich normalerweise innerhalb der ersten beiden Lebensjahre [[2]], wobei initial Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, und gram-negative Organismen (Klebsiella pneumonia und Escherichia coli) vorherrschen. Die Rolle, die diese Bakterien bei der Entwicklung der Erkrankung spielen, bleibt unklar. Schließlich werden nahezu alle Patienten mit Pseudomonas aeruginosa infiziert. Dies ist eng mit einer Verschlechterung der Lungenfunktion assoziiert, wobei die Geschwindigkeit, mit der die Erkrankung fortschreitet, hochvariabel und multifaktoriell ist [[5]]. Organismen des Burkholderia cepacia-Komplexes stellen zunehmend wichtige Keime dar, deren Nachweis bei CF-Patienten eng mit einer schnellen klinischen Verschlechterung korreliert ist. Diese klinischen Daten weisen darauf hin, daß die Lungenerkrankung bei CF durch ein Versagen der Abwehrfunktion des Respirationstraktes verursacht ist. Die chronische Entzündung trägt zu einer obstruktiven Atemwegserkrankung bei und führt schließlich zur Zerstörung des Lungenparenchyms mit Organversagen.

Literatur

Dipl.-Biol. Dr. med. Robert Bals

Klinikum Großhadern der Ludwig-Maximilians-Universität Medizinische Klinik und Poliklinik I Schwerpunkt Pneumologie

Marchioninistr. 15

81377 München

eMail: rbals@med1.med.uni-muenchen.de