Die Rolle von immunhistochemisch detektierbaren Tumorzellen in Lymphknoten

The significance of immunohistochemically detectable tumor cells in lymph nodes

Summary

Distant metastasis is mainly determined by the tumor biology, whereas local relapse after complete (R0) resection of solid tumors is largely determined by the effectiveness of the surgeon. The detection of a minimal tumor cell spread in lymph nodes became recently possible by the introduction of sensitive immunohistochemical and molecular methods and is increasingly considered as clinically relevant because of its independent prognostic significance. Furthermore, these tumor cells, compared to solid metastases, are appropriate targets for intravenously applied anti-cancer therapeutics because they are easily accessible for macromolecules and immunologic effector cells. Double staining analyses have demonstrated that the majority of these tumor cells stay in a non proliferating phase of the cell cycle. This phenomenon could be an explanation for the extended latency period (“dormancy”) between their primary diagnosis and the occurrence of a subsequent metastatic relapse, and it may furthermore explain the failure of anti-proliferative chemotherapy. Consequently, adjuvant therapeutic strategies, which are directed also against these “dormant” tumor cells are of increasing importance after radical local tumor resection (R0).

Zusammenfassung

Die Inzidenz von Lokalrezidiven nach R0-Resektion solider Tumoren wird weitgehend von der lokalen Radikalität des chirurgischen Eingriffs bestimmt, während die Fernmetastasierung von der Biologie des Tumors abhängig ist. Sensitive immunhistochemische und molekulare Methoden haben in letzter Zeit den Nachweis einer minimalen Tumorzelldissemination in histopathologisch als tumorfrei bewerteten Lymphknoten möglich gemacht. Dieser Tumorzellnachweis hat sich in einer Vielzahl von Studien als klinisch relevanter und vom Tumorstadium unabhängiger Prognosefaktor erwiesen. Desweiteren scheinen isolierte disseminierte Tumorzellen im Hinblick auf neue Therapieoptionen im Gegensatz zu soliden Metastasen geeignetere Ziele für intravenös appplizierte Therapeutika, wie z. B. monoklonale Antikörper zu sein. Dies beruht wahrscheinlich auf einer besseren Zugänglichkeit für Makromoleküle und immunkompetente Effektorzellen. Die Mehrzahl dieser Tumorzellen scheint sich in der Ruhephase des Zellzyklus zu befinden (G0-Phase). Dadurch könnte einerseits die beschränkte Wirkung einer adjuvanten antiproliferativen Chemotherapie erklärt werden, zum anderen könnte hierin die Ursache für die z. T. ausgedehnte Latenzphase („dormancy”) bis zur Entwicklung einer Fernmetastasierung liegen. Für einen adjuvanten Therapieansatz nach lokaler Tumorfreiheit (R0) scheinen daher insbesondere Therapiestrategien geeignet zu sein, die sich auch gegen nicht proliferierende Tumorzellen richten.

Key words

Minimal residual disease - minimal lymphatic tumor cell dissemination - prognosis - epithelial tumors

Schlüsselwörter

Minimale residuale Tumorerkrankung - minimale lymphatische Tumorzelldissemination - Prognose - epitheliale Tumoren

Literatur

• 1 Braun S, Janni W, Hepp F, Schindlbeck C, Sommer H. Monitoring of reduction of 17-1A-expressing breast cancer micrometastases during antibody therapy with edrecolomab - a pilot study.  Proc ASCO. 1999;  18 448 a
• 2 Dresemann G, Gerhards R. Isolated CEA/CA19-9 rise in pretreated colon carcinoma patients stage Dukes B and C: a new approach to murine 17-1A antibody-therapy.  Ann Oncol. 1998;  9 37
• 3 Haller D G. An overview of adjuvant therapy for colorectal cancer.  Eur J Cancer. 1995;  31A 1255
• 4 Hosch S B, Knoefel W T, Metz S. et al . Early lymphatic tumor cell dissemination in pancreatic cancer: Frequency and prognostic significance.  Pancreas. 1997;  15 154-159
• 5 Hosch S B, Pantel K, Izbicki J R. Cryptic tumor cells in lymph nodes of patients with esophageal cancer.  N Engl J Med. 1998;  338 550
• 6 Izbicki J R, Hosch S B, Pichlmeier U. et al . Prognostic significance of immunohistochemically identifiable tumor cells in lymph nodes of patients with completely resected esophageal cancer.  N Engl J Med. 1997;  337 1188-1194
• 7 Liefers G J, Cleton-Janson A M, Van de Velde C J H. et al . Micrometastases and survival in stage II colorectal cancer.  N Engl J Med. 1998;  339 223-228
• 8 Pantel K, Izbicki J R, Passlick B. et al . Frequency and prognostic significance of isolated tumour cells in bone marrow of patients with non-small-cell lung cancer without overt metastases.  Lancet. 1996;  347 649-653
• 9 Pantel K, Riethmüller G. Micrometastasis detection and treatment with monoclonal antibodies. In: Günthert U, Schlag PM, Birchmeier W., eds. Attempts to understand metastasis formation. Springer, Berlin, Heidelberg, New York 1996
• 10 Pantel K, Schlimok G, Braun S. et al . Differential expression of proliferation associated molecules in individual micrometastatic carcinoma cells.  J Natl Cancer Institute. 1993;  85 1419-1424
• 11 Passlick B, Izbicki J R, Kubuschok B. et al . Immunohistochemical assessment of individual tumor cells in lymph nodes of patients with non-small-cell lung cancer.  J Clin Oncol. 1994;  12 1827-1832
• 12 Riethmüller G, Holz E, Schlimok G. et al . Monoclonal antibody therapy for resected Dukes' C colorectal cancer: Seven-year outcome of a multicenter randomized trial.  J Clin Oncol. 1999;  16 1788-1794
• 13 Scheunemann P, Izbicki J R, Pantel K. Tumorigenic potential of apparently tumor-free lymph nodes.  N Engl J Med. 1999;  340 168
• 14 Schlimok G, Funke I, Holzmann B. et al . Micrometastatic cancer cells in bone marrow: In vitro detection with anti-cytokeratin and in vivo labeling with anti-17-1A monoclonal antibodies.  Proc Natl Acad Sci. 1987;  84 8672-8676
• 15 Schlimok G, Pantel K, Loibner H, Fackler-Schwalbe I, Riethmüller G. Reduction of metastatic carcinoma cells in bone marrow by intravenously administered monoclonal antibody: towards a novel surrogate test to monitor adjuvant therapies of solid tumours.  Eur J Cancer. 1995;  31A 1799-1803
• 16 Schoeber C, Schulze M, Schlimok G. Open label pilot study of monoclonal antibody 17-1A in combination with 5-Fluorouracil/Levamisol or 5-FU/Folinic acid in patients with advanced colorectal cancer.  Proc ASCO. 1996;  15 22