Nachweis des HFE-Polymorphismus bei deutschen Patienten mit hereditärer Hämochromatose

In dieser Wochenschrift wurde von Erhardt et al. [1] eine Studie zur Prävalenz der C282Y- und der H63D-Mutationen im HFE-Gen bei Patienten mit phänotypisch gesicherter Hämochromatose vorgestellt. Die Autoren kommen unter anderem zu dem Schluss, dass auf Grund der hohen Prävalenz der hereditären Hämochromatose in Deutschland die genetische Analyse nicht nur zur Bestätigung einer klinisch oder laborchemisch vermuteten Hämochromatose, sondern bei deutschen Patienten auch als Screeningmethode eingesetzt werden kann.

Wir möchten in diesem Zusammenhang auf einen Fehler in der Methodik hinweisen, der eine gravierende Auswirkung auf den prädiktiven Wert eines Screenings der C282Y-Mutation in einem unselektierten Kollektiv mit relativ niedriger Prävalenz birgt. Die Autoren geben als PCR-Primer die von Feder et al. [2] im Jahr 1996 veröffentlichten Oligonukleotide an. Kürzlich wurde jedoch von Jeffrey et al. [3] ein weiterer Polymorphismus (5569A) in der Bindungsregion des verwendeten Antisense-Primers im HFE-Gen beschrieben, der in einem starken Kopplungsungleichgewicht mit der C282Y-Mutation vorliegt. Dieser sehr häufige Polymorphismus (21 % der Normalbevölkerung) bedingt, dass bei betroffenen C282Y-heterozygoten Patienten das C282Y-Allel präferenziell amplifiziert wird. Dadurch erscheinen diese Patienten fälschlicherweise als C282Y-homozygot.

Jeffrey et al. [3] haben bei einem Screening von 5211 Proben mit der von Erhardt et al. [1] angewandten Methode 31 homozygote C282Y-Träger nachgewiesen. Bei einer Überprüfung des Resultats mittels Sequenzierung konnten jedoch nur 16 bestätigt werden. Bei den anderen 15 Proben handelte es sich um heterozygote C282Y-Träger mit dem neuentdeckten, für die Hämochromatose wahrscheinlich nicht relevanten Polymorphismus im Primerbindungsbereich. Damit hat sich die Prävalenz der homozygoten C282Y-Mutation durch die Wahl einer verbesserten diagnostischen Methode in etwa halbiert. Wahrscheinlich ist in diesem methodischen Fehler auch die Erklärung für die verschiedentlich in der Literatur berichtete fehlende Genotyp-Phänotyp-Kongruenz in Screeningkollektiven zu sehen.

Literatur

• 1 Erhardt A, Niederau C, Osman Y, Hassan M, Häussinger D. Nachweis des HFE-Polymorphismus bei deutschen Patienten mit hereditärer Hämochromatose.  Dtsch med Wschr. 1999;  124 1448-1452
• 2 Feder J . et al . A novel MHC class I-like gene is mutated in patients with hereditary haemochromatosis.  Nat Genet. 1996;  13 399-408
• 3 Jeffrey G P. et al . Polymorphism in intron 4 of HFE may cause overestimation of C282Y homozygote prevalence in haemochromatosis.  Nat Genet. 1999;  23 325-326