Quarz und Lungentumoren - Daten und Fakten des Pathologen[1]

Einleitung

Obwohl Lungenkrebserkrankungen bei beruflich Quarzstaub-Exponierten als eigene Berufskrankheit in der gültigen Berufskrankheiten-Verordnung nicht existieren, wurden beim Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften in der Zeit von 1978 - 1997 insgesamt 255 Verfahren als „Lungenkrebs in Verbindung mit Silikose” über die BK-Ziffer 4101 bzw. 4102 als Berufskrankheiten registriert. Nach der Häufigkeitsstatistik handelt es sich somit um die dritthäufigste beruflich assoziierte Lungenkrebserkrankung nach den asbestassoziierten bösartigen Lungentumoren und Lungentumoren als Folge vergleichsweise erhöhter beruflicher Expositionen gegenüber ionisierenden Strahlen als Folge der Tätigkeit im Uranerzbergbau der WISMUT.

Diese Daten zeigen eindeutig, dass das hier zur Diskussion stehende Thema nicht neu ist. Besonders im Fachgebiet der Pathologie gibt es umfangreiche Arbeiten und Übersichten zur Frage der kausalen und formalen Pathogenese von Lungentumoren in Assoziation mit dem großen Spektrum der als Pneumokoniosen zusammengefaßten staubbedingten Lungenerkrankungen [[15], [18], [24], [25]].

Drei für das Thema bedeutsame Fragestellungen berühren das Fachgebiet der Pathologie:

Gibt es für quarzassoziierte Lungentumoren ein spezifisches morphologisches Substrat? Welchen Beitrag zur Hypothese quarzinduzierter Lungentumoren liefern experimentelle Befunde? Worauf basiert Rang 3 (n = 255) für quarzassoziierte „bronchogene Tumoren” in der Gruppe von 7529 „beruflich verursachten” Krebserkrankungen bei den von 1978 - 1997 als Berufskrankheiten anerkannten Tumoren des broncho-pulmonalen Systems?

Pathologisch-anatomische Befunde bei Lungentumoren und Staublungenerkrankungen

In umfangreichen Untersuchungen über viele Jahre im Institut für Pathologie an den Kliniken Bergmannsheil wurden Befunde an bösartigen Lungentumoren in Verbindung mit pneumokoniotischen Lungenveränderungen, teils unter dem Bild sogenannter „silikotischer Narbenkarzinome” mit broncho-pulmonalen Tumoren ohne nennenswerte Pneumokoniosen verglichen. Die Auswertungen haben ergeben, dass es bezüglich der röntgenologisch und makroskopisch fassbaren Lokalisationen (Topographie) keine signifikanten Unterschiede gibt (Abb. [1]).

Zwar sind größere silikotische Schwielen und bösartige Tumoren bei ehemaligen Bergleuten bevorzugt in den Lungenobergeschossen entwickelt, dies trifft aber auch für die bösartigen bronchopulmonalen Neoplasien ohne erhöhte, meist beruflich bedingte chronische Staubbelastung der Lunge zu [[1], [9], [15], [18], [24] [25] [26] [27]].

Auch die Auswertung mikroskopischer Tumorbefunde nach den führenden Wachstumsmustern entsprechend den Vorgaben der WHO-Klassifikation - revidierte Fassung von 1999 [[28]] - hat keine reproduzierbaren Befunde bezüglich einer sicheren kausalen Verknüpfung zwischen pulmonalen Quarz- bzw. Mischstaub-Inkorporation und bestimmten histomorphologischen Wachstumsmustern bösartiger Lungentumoren ergeben. Es werden als führende histologische Wachstumsmuster sowohl plattenepithelial und drüsig als auch kleinzellig differenzierte Tumoren diagnostiziert.

Problematisch im Einzelfall ist - besonders auch unter versicherungsmedizinischen Gesichtspunkten - die Bewertung charakteristischer sekundärer Tumorvernarbungen mit Staubinkorporationen bei meist peripher in den Lungen lokalisierten Adenokarzinomen [[6]].

In diesem Zusammenhang ist auszuführen, dass nach neuen molekularbiologischen Befunden die Einteilung bösartiger Lungentumoren nach histologischen und zytologischen Befunden nur noch als sehr grober Parameter zur Beschreibung der Tumorbiologie zu werten ist. Mit dem Verfahren der comparativen genomischen Hybridisierung (CGH) lassen sich fast individuell unterschiedliche genetische Anomalien in bösartigen Tumoren der Lunge aufzeigen. Innerhalb desselben Tumors eines Patienten sind bei lichtmikroskopisch herdförmig unterschiedlichen Strukturen variable genetische Defekte bei gezielter Untersuchung verschiedener Regionen aufzuzeigen (Abb. [2]).

Die gerade für bösartige Lungentumoren ungewöhnlich große Heterogenität lässt sich heute zunehmend besser fassen, wenn neue Methoden zur Charakterisierung gestörter interzellulärer Kontakte, variabler Muster der Stromakomponenten und Neovaskularisation, unterschiedliche immunologische Phänomene sowie der komplexe Bereich der Metastasierung berücksichtigt werden [[23]] (Abb. [3]).

Nach allen zu diesen Fragen der Tumorbiologie vorliegenden Ergebnissen der letzten Jahre gibt es keinen spezifischen Befund, der als Beweis für eine quarzbedingte Tumorentwicklung beim Menschen eingesetzt werden könnte.

Morphologie und Ursachenspektrum

Nach unseren heutigen Kenntnissen vollzieht sich die Entwicklung eines bösartigen Tumors über Latenzphasen bis zu mehreren Jahren [[10]].

Der genaue Zeitpunkt der primären Tumorrealisation, vielfach im Bereich von Krebsvorstadien (Präneoplasien), lässt sich retrograd in der Regel nicht genauso festlegen. Deshalb ist auch eine zeitliche konkrete Zuordnung krebsauslösender Noxen zur Tumorentstehung nicht möglich.

Weiterhin ist bei Fragen der kausalen Verknüpfung von experimentell belegten krebsauslösenden Substanzen für Lungentumoren nachdrücklich hervorzuheben, dass im Regelfall ein vielfältiges Spektrum kanzerogener Substanzen als kombinierte - teils auch summierend oder potenzierend - wirksame Faktoren diskutiert werden müssen. Hauptursache der Lungenkrebsentwicklung ist und bleibt das chronische Zigarettenrauchen. 85 % der „Silikotiker” mit Lungenkrebs sind oder waren starke Raucher [[13], [29]].

Zusammenfassend ist weder nach den Befunden der makroskopischen und mikroskopischen Morphologie noch nach den jüngsten Ergebnissen durch Einsatz z. B. immunhistochemischer oder molekularbiologischer Untersuchungsverfahren ein spezifisches Merkmalspektrum aufzuzeigen, das eine sichere kausale Verknüpfung zwischen erhöhter chronischer Quarz-Inkorporation in den Lungen und der Entwicklung bösartiger bronchopulmonaler Tumoren unter wissenschaftlichen Gesichtspunkten des Fachgebietes der Pathologie reproduzierbar ermöglicht oder gar mit Sicherheit ableiten läßt [[23]].

Beitrag experimenteller Befunde zur Hypothese der quarz-induzierten Entwicklung von Lungentumoren

Der Nestor deutscher Pneumopathologen bis vor 30 Jahren, Herr Prof. Dr. Willi Giese, führte in einem Übersichtsartikel der „Klinischen Wochenschrift” mit dem Thema Silizium, Silikate, Silikose am 8. Juni 1940 u. a. aus:

„Wenn man neuere Veröffentlichungen über Silikose liest, dann muß man den Eindruck gewinnen, als ob das Problem der Wirkungsweise eines fibroseerzeugenden Staubes bereits völlig geklärt wäre” [[12]].

Die letzten 50 Jahre haben auch dem Fachgebiet der Pathologie eine Fülle neuer Methoden an die Hand gegeben, die wesentlich zur Erweiterung unserer Kenntnisse über sehr komplexe Reaktionsmuster der Lungen auf inhalierte Fremdsubstanzen geführt haben.

Bezüglich der zahlreichen, kaum mehr überschaubaren Ergebnisse wird auf die Übersichtsarbeiten von Davis und Gemsa [[2]], Donaldson und Borm [[4]], Gibbs und Wagner [[11]], Goldsmith et al. [[13], [14]], Mossman und Churg [[22]], Finkelstein [[5]] und Könn et al. [[18]] verwiesen.

Die aus zahlreichen Arbeiten und tierexperimentellen Studien abzuleitenden wesentlichen pathologisch-anatomischen Befunde zur kausalen und formalen Pathogenese lassen sich folgendermaßen zusammenfassen:

1. Überlastung der physiologischen Lungen-Clearance durch partikuläre Fremdsubstanzen.

2. Abhängigkeit der Formen und Grade der Reaktionsmuster von Art und Zusammensetzung - Größe, Form, Biobeständigkeit - der Staubpartikel (Abb. [4]).

3. Entzündungsreaktionen mit erheblicher Aktivierung, Vermehrung und Zerstörung von Zellen des Monozyten-Makrophagensystems und Zellzerstörung. Freisetzung einer großen, bis heute sicher noch nicht vollständig bekannten Palette von Entzündungsmediatoren und Faktoren (z. B. TNFα, Interleukine, PDGF etc.). Beteiligung des Immunsystems über eine Aktivierung des lymphatischen Zellsystems. Aktivierung der Mesenchymzellen mit Faserentwicklung und progredienter Fibrose (Abb. [5])

4. Bei quarzreichen Staubinkorporationen Entwicklung relativ charakteristischer hyalinschwieliger Granulome mit Konfluenz zu schwieligen Vernarbungen.

5. Sekundäre Nekrosen, Verkalkungen, Verknöcherungen und atypische Vaskularisationsmuster im Bereich von Schwielen der Lungen, Pleura und Lymphknoten.

Chronisch progrediente Prozesse der Pneumokoniosen sind entscheidend von der variablen Zusammensetzung inhalierter Stäube abhängig. Quarzkristalle sind für Makrophagen zytotoxisch. Aus untergehenden Makrophagen werden primär phagozytierte, nicht abbaubare Fremdkörper erneut freigesetzt und unterhalten über einen „Recycling-Prozess” einen Circulus vitiosus der entzündlichen Reaktion mit Makrophagenaktivierung und Mediatorfreisetzung, die bei unzureichender Elimination der Staubpartikel bis zur Fibrosierung führen kann [[2]].

Die in Präparaten ehemaliger Bergleute für uns täglich nachvollziehbaren Befunde der „Staublungenveränderungen” sind bei demselben Patienten innerhalb der Lungen bezüglich Aktualität, Ausmaß und Aktivität durchaus variabel entwickelt (Abb. [6]).

Makrophagen, Entzündungszellen und Bindegewebszellen gehören nicht zu den Stamm- oder Vorläuferzellen bösartiger Lungentumoren. Nach dem derzeit gültigen Konzept vollzieht sich die Tumorrealisation über mehrere Schritte mit der Entwicklung variabler genetischer Anomalien im Bereich von Stamm- oder Reservezellen von Epithelzellen. Dies gilt für das Konzept der Histogenese von Plattenepithel- und Adenokarzinomen der Lungen und muß auch für die Tumoren der heute als neuroendokrine Karzinome (in der Lunge besonders das kleinzellige und großzellige neuroendokrine Karzinom) zusammengefaßten Lungentumoren abgeleitet werden.

Beim Menschen sind in Tumorzellen keine gespeicherten Fremdsubstanzen, also bei „Silikotikern” auch kein Quarz licht- und elektronenmikroskopisch nachweisbar. Quarz als „direktes” Kanzerogen kann aus umfangreichen morphologischen Befunden beim Menschen nicht wissenschaftlich begründet abgeleitet werden.

Wie bei nahezu allen anderen, als Kanzerogene für die Entwicklung von bösaratigen Lungentumoren geführten Noxen kann aus den Befunden aber der Weg zur Tumorrealisation grundsätzlich auch für Quarz über einen chronischen Entzündungsprozess mit Mediatorfreisetzung aus Entzündungszellen und daraus abzuleitender Schädigung der genetischen Informationen bis zur unkontrollierten autonomen Tumorzelle diskutiert werden.

Tierexperimentelle Befunde

Die Ergebnisse über die Induktion bösartiger Lungentumoren nach Inhalation oder Instillation von Quarz in das tracheo-bronchiale System von Laboratoriumstieren sind teilweise widersprüchlich und speziesabhängig. So können bei Ratten und ausgewählten Mäusestämmen Tumoren induziert werden, während dies bei Hamstern und Mäusen anderer Stämme nicht gelingt.

Die vorwiegend mikroskopisch, immunhistochemisch, elektronenoptisch und morphometrisch zu erhebenden Befunde zur formalen Pathogenese quarzinduzierter Reaktionsmuster sind den Bildern beim Menschen durchaus vergleichbar. Gut korrelieren entzündliche Fremdkörperreaktionen, Makrophagenaktivierung und Zytokin-Expression. Die Entwicklung von Lungentumoren nach Quarz-Exposition bei verschiedenen Tier-Spezies ist aber nicht oder nur sehr bedingt auf die Humanpathologie übertragbar [[8]].

Die häufigen histologischen Tumorformen beim Menschen, wie Plattenepithelkarzinome und kleinzellige Karzinome sind im Tierexperiment i. d. R. nicht nachvollziehbar. Allein bei den histogenetischen Ableitungen für die Realisation humaner Adenokarzinome sind bedingt mögliche Ähnlichkeiten aufzuzeigen (Lit.-Übersicht s. [[7]]).

In diesem Zusammenhang muß darauf hingewiesen werden, dass auch nach Tierversuchen etwa 80 % des in den Lungen verabreichten „initialen” Quarzes nicht in der Lunge verbleibt. Über das bronchiale Reinigungssystem und die Lymphdrainage erfolgt auch bei Tierexperimenten eine erhebliche Schadstoff-Elimination. Nur etwa 20 % verbleiben im Lungengewebe.

Bezüglich der Bewertung der toxischen Potenz von kristallinem Quarz - abgeleitet aus der besonderen Oberflächenchemie - dürfen Umhüllungen der partikulären Fremdkörper mit Schleimsubstanzen und alveolären Surfactant nicht unberücksichtigt bleiben [[2]].

Abb. 1Vergleich von prozentualen Häufigkeiten und Topografie der als sogenannte „silikotische Narbenkarzinome” ermittelten Tumoren zu Silikose-unabhängigen bösartigen Lungentumoren (Sektions- und OP-Material). Abb. 2CGH-Befunde chromosomaler Anomalien von zwei Arealen desselben bösartigen Lungentumors mit unterschiedlichen führenden histologischen Wachstumsmustern p (CGH = comparative genomic hybridization). Abb. 3Schema der heute phänotypisch morphologisch fassbaren, variabel entwickelten Befunde in bösartigen Lungentumoren meist als Folge genetischer Anomalien. (A. p. = Arteria pulmonalis; Br. = Bronchus; A. br. = Arteria bronchialis; V. p. = Vena portae). Abb. 4Messwerte von prozentual unterschiedlichen Quarzanteilen im Gesamtstaub der Lungen in Abhängigkeit der Expositionsbedingungen (nach: Nagelschmidt Br. J. Ind. Med. 17: 247-259 (1960)). Abb. 5Schematische Darstellung der durch Makrophagen vermittelten Prozesse mit möglichen Rückwirkungen auf die Struktur der Lungen als Folge einer Exposition gegenüber Quarzfeinstäuben. (IL = Interleukin; TNF = Tumornekrosefaktor; IGF = Insulin-like Growth Factor; PDGF = Platelet-derived Growth Factor; IFN = Interferon; AAH = alveoläre adenomatöse Hyperplasie). Abb. 6Mikrofotogramme verschiedener, parallel vorliegender Entwicklungsphasen von Staubgranulomen in der Lunge eines Patienten mit immunhistochemischer Darstellung der Zellen des Monozyten-Makrophagensystems durch Einsatz eines Antikörpers gegen das CD68-Antigen.

1 Nach einem Vortrag im Rahmen des Arbeitsmedizinischen Kolloquiums Kanzerogenität von Quarz - eine Standortbestimmung in der Klinik für Berufskrankheiten der Berufsgenossenschaft der keramischen und Glasindustrie, Bad Reichenhall, 1999

Literatur

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• 3 Deutsche Forschungsgemeinschaft .MAK- und BAT-Werte-Liste 1999. Weinheim; Wiley-VCH 1999
• 4 Donaldson K, Borm P JA. The quartz hazard: a variable entity.  Ann Occup Hyg. 1998;  42 287-294
• 5 Finkelstein M M. Silicosis, radon, and lung cancer risk in Ontario miners.  Health Phys. 1995;  69 396-399
• 6 Fisseler-Eckhoff A. Stromareaktion in bronchialen Präneoplasien und Lungentumoren. Berlin; Springer 1998
• 7 Friemann J. Asbest, Fibrose, Krebs. Stuttgart, Jena, New York; Gustav Fischer Verlag 1992
• 8 Friemann J, Albrecht C, Breuer P, Grover R, Weishaupt R. Time-course analysis of type II cell hyperplasia and alveolar bronchiolization in rats treated with different particulates.  Inhalation Toxicology. 1999;  11 837-854
• 9 Friemann J, Ziesche R, Schejbal V, Müller K-M. Pleurabefunde bei Anthrakosilikose.  Atemw Lungenkrkh. 1986;  12 253-256
• 10 Geddes D M. The natural history of lung cancer: a review based on rates of tumor growth.  Br J Dis Chest. 1979;  73 1-17
• 11 Gibbs A R, Wagner J C. Disease due to silica. In: Churg, A., Green, FH (Hrsg) Pathology of occupational lung disease. Baltimore; Williams & Wilkins 2ed. 1998: 209-233
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• 13 Goldsmith D F. Silica exposure and pulmonary cancer. In: Samet, JM (Hrsg.) Epidemiology of lung cancer. New York; Dekker 1994: 245-298
• 14 Goldsmith D F, Beaumont J J, Morrin L A, Schenker M B. Respiratory cancer and other chronic disease mortality among silicotics in California.  Am J Ind Med. 1995;  28 459-467
• 15 Hartung W. Atemwege, Lungen, Pleura. In: Remmele, W (Hrsg) Pathologie 1. Berlin; Springer 1984: 701-856
• 16 IARC .Silica, some silicates, coal dust and para-aramid fibrils. Lyon; IARC 1997 68 Vol
• 17 Jöckel K H, Brüske-Hohlfeld I, Wichmann H-E. Lungenkrebsrisiko durch berufliche Exposition. Landsberg; Ecomed 1998
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• 19 Morfeld P, Lampert K, Ziegler H, Stegmaier C, Dhom G, Piekarski C. Zur Krebsmortalität von unter tage tätigen Bergleuten im Deutschen Steinkohlebergbau. In: Münzberger, E (Hrsg) Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Arbeitsmedizin und Umweltmedizin. Fulda; Rindt-Druck 1996: 399-404
• 20 Morfeld P, Lampert K, Ziegler H, Stegmaier C, Dhom G, Piekarski C. Längsschnittstudie zum Einfluss der Bergarbeiterpneumokoniose auf die Lungenkrebsmortalität von unter Tage tätigen Bergleuten im Deutschen Steinkohlenbergbau. In: Borsch-Galetke, E (Hrsg) Verhandlungen der Deutschen Gesellschaft für Arbeitsmedizin und Umweltmedizin. Fulda; Rindt-Druck 1997a
• 21 Morfeld P, Lampert K, Ziegler H, Stegmaier C, Dhom G, Piekarski C. Overall mortality and cancer mortality of coal miners: attempts to adjust for healthy worker selection effects.  Ann Occup Hyg. 1997b;  41 (Suppl. 1) 346-351
• 22 Mossman B T, Churg A. Mechanisms in the pathogenesis of asbestosis and silicosis.  Am J Respir Crit Care Med. 1998;  157 1666-1680
• 23 Müller K-M. Neues zur Pathologie der Lungentumoren. Verh Dtsch Ges Path 1999 83: 168-183
• 24 Müller K-M, Grewe P. Pathologie der Pneumokoniosen.  Atemw Lungenkrkh. 1992;  18 428-436
• 25 Müller K-M, Riepert Th. Tumorausbreitung in Lungen mit vorbestehender Anthrako-Silikose.  Atemw Lungenkrkh. 1985;  11 247-250
• 26 Reitemeyer E, Fisseler-Eckhoff A, Müller K-M. Sekundäre Tumorvernarbung in Lungentumoren.  Prax Klin Pneumol. 1987;  41 689-690
• 27 Reitemeyer E, Müller K.-M. Anthrakosilikose der Lungen und Lungenkrebs.  Kompass. 1986;  96 409-411
• 28 Travis W D, Colby T V, Corrin B, Shimosato Y, Brambilla E. . collaborators from 14 countries .Histological typing of lung and pleural tumors. Berlin; Springer 1999 3ed.
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1 Nach einem Vortrag im Rahmen des Arbeitsmedizinischen Kolloquiums Kanzerogenität von Quarz - eine Standortbestimmung in der Klinik für Berufskrankheiten der Berufsgenossenschaft der keramischen und Glasindustrie, Bad Reichenhall, 1999