In-vitro- und In-vivo-Effekte polyvalenter Immunglobuline bei Patientinnen mit rezidivierenden Spontanaborten und antipaternalen non-HLA-Antikörpern

Zusammenfassung

Fragestellung

Fragestellung: Eine Gruppe von Patientinnen mit rezidivierenden Spontanaborten (RSA) produziert zytotoxische antipaternale Antikörper, die nicht gegen klassische HLA-Moleküle gerichtet sind und mit Trophoblasten kreuzreagieren. In vivo und in vitro lässt sich die Konzentration dieser antipaternalen non-HLA-Antikörper durch gepoolte polyvalente Immunglobuline signifikant reduzieren. Es wurde untersucht, ob RSA-Patientinnen mit antipaternalen Antikörpern von einer Therapie mit intravenösen Immunglobulinen (i.v. IgG) profitieren könnten.

Methodik

Methodik: Bei Patientinnen mit mindestens drei konsekutiven Spontanaborten wurde ein durchflusszytometrischer Suchtest auf antipaternale Antikörper durchgeführt. Bei positivem Befund wurde in einem Panelreaktivitätstest das Reaktionsmuster der Antikörper hinsichtlich einer Spezifität für definierte HLA-Merkmale untersucht. Patientinnen mit antipaternalen non-HLA-Antikörpern wurde die Teilnahme an der Pilotstudie angeboten. Nach sonographischer Feststellung einer intrauterinen Gravidität wurden alle 3 Wochen jeweils 30 g i.v. IgG (Gammagard S/D, Baxter) infundiert und diese Therapie bis zur 32. SSW fortgesetzt.

Ergebnisse

Ergebnisse: Von 160 getesteten Patientinnen hatten 29 einen positiven antipaternalen Lymphozyten-Cross-match. Davon ergab der Panelreaktivitätstest in 27 Fällen einen Anteil von > 80 % an non-HLA-Antikörpern. Diese waren in vitro durch polyvalente IgG-Präparationen hemmbar. 14 Patientinnen wurden nach Diagnosestellung erneut schwanger und konnten unter i.v. IgG-Therapie in die Studie eingeschlossen werden. Von 14 Schwangerschaften unter Therapie endeten 4 mit einem erneuten Spontanabort. Hierbei fand sich in einem Fall eine Triploidie. 10 Schwangerschaften führten zur Geburt lebender Kinder.

Schlussfolgerung

Schlussfolgerung: Die Therapie mit i.v. IgG führt bei Patientinnen mit zytotoxischen antipaternalen non-HLA-Antikörpern in vitro und in vivo zu einer Hemmung der antipaternalen Aktivität und in der Mehrzahl zu günstigen Schwangerschaftsverläufen. Diese Ergebnisse könnten auf einen therapeutischen Mechanismus von i.v. IgG bei dieser Gruppe von RSA-Patientinnen hinweisen.

Abstract

Objective

Objective: A subgroup of patients with recurrent spontaneous abortions have cytotoxic antipaternal antibodies that are not specific for HLA and cross-react with trophoblast. The concentration of these antibodies can be significantly reduced in vitro and in vivo with human polyvalent immunoglobulins. We studied whether patients with recurrent spontaneous abortions and antipaternal non-HLA antibodies could benefit from intravenous immunoglobulins.

Methods

Methods: 160 women with 3 or more consecutive spontaneous abortions were evaluated for antipaternal antibodies with a flow cytometric cross-match. Positive samples were tested for HLA specificity with a panel reactivity test. Patients with antipaternal non-HLA antibodies were offered participation in this pilot study. After sonographic confirmation of an intrauterine gestational sac, 30 g of polyvalent immunoglobulin (Gammagard S/D; Baxter) was administered intravenously every three weeks until 32 completed weeks of gestation.

Results

Results: 29 of the 160 patients tested had a positive antipaternal lymphocyte cross-match. In 27 patients the proportion of non-HLA antibodies exceded 80 %. 14 of these women became pregnant and were treated with immunoglobulins. Four of these pregnancies ended in spontaneous abortions, one of which had a triploid karyotype. Ten pregnancies resulted in live births.

Conclusion

Conclusion: Treatment with intravenous immunoglobulins appears to inhibit antipaternal activity in women with recurrent spontaneous abortion and antipaternal non-HLA antibodies. In vivo, this resulted in a majority of successful pregnancies.

Literatur

• 1 Harris E N, Pierangeli S S. Utilization of intravenous immunoglobulin therapy to treat recurrent pregnancy loss in the antiphospholipid syndrome: a review.  Scand J Rheumatol Suppl. 1998;  107 97-102
• 2 Coulam C B, Krysa L, Stern J, Bustillo M. Intravenous immunoglobulin for treatment of recurrent pregnancy loss.  Am J Reprod Immunol. 1995;  34 333-337
• 3 Christiansen O B, Mathiesen O, Husth M, Rasmussen K L, Ingersler H J, Lauritsen J G, Grunnet N. Placebo-controlled trial of treatment of unexplained secondary recurrent spontaneous abortions with i.v. immunoglobulin.  Hum Reprod. 1995;  10 2690-2695
• 4 McIntyre J A, McConnachie R P, Taylor C G, Faulk W P. Clinical, immunologic and genetic definitions of primary and secondary recurrent spontaneous abortions.  Fertil Steril. 1984;  42 849-854
• 5 Melissari E, Parker C J, Wilson N V, Monte G, Kanthou C, Pemberton K D, Nikolaides K H, Barrett J J, Kakkar V V. Use of low molecular weight heparin in pregnancy.  Thromb Haemost. 1992;  68 (8) 652-656
• 6 Mowbray J, Jalali R, Chaouat G, Clark D A, Underwood J, Allen W R, Mathias S. Maternal Response to paternal trophoblast antigens.  Am J Reprod Immunol. 1997;  37 (6) 421-426
• 7 Stephenson M D, Dreher K, Houlihan E, Wu V. Prevention of unexplained recurrent spontaneous abortion using intravenous immunoglobulin: a prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled trial.  Am J Reprod Immunol. 1998;  39 82-88
• 8 Terasaki P I, McClelland J D. Microdroplet assay of human serum cytotoxins.  Nature. 1964;  204 998-1000
• 9 The German RSA/IVIG Group . Intravenous immunoglobulin in the prevention of recurrent miscarriage.  Br J Obstet Gynaecol. 1994;  101 1072-1077
• 10 Tyan D B, Li V A, Czer L, Trento A, Jordan S C. Intravenous immunoglobulin suppression of HLA alloantibody in highly sensitized transplant candidates and transplantation with a histoincompatible organ.  Transplantation. 1994;  57 (4) 553-562
• 11 van der Ven K, Ober C. HLA-G polymorphisms in African Americans.  J Immunol. 1994;  153 (12) 5628-5633