Summary.
Background: The prognosis of children with multisystem Langerhans cell histiocytosis (LCH) has
improved with the application of chemotherapy. However, treatment strategies used
varied from conservative approach with treatment only during disease exacerbation
to intensive chemotherapy starting immediately after diagnosis. No single drug or
regimen has been proven to be superior to the others. Thus, optimal treatment of multisystem
LCH remains still an unsolved problem. Patients: Three hundred and twenty-four patients enrolled in the DAL-HX 83 and DAL-HX 90 studies
were retrospectively re-evaluated by using the current definition for disease extent.
Sixty-three patients fulfilling the criteria for multisystem LCH (involvement of ≥
2 organ systems) were object of the present study. These were 33 males and 30 females,
median age at diagnosis 11,5 months (range, birth - 13 years 2 months). The median
observation time was 7 years 6 months (4 years - 11 years 8 months). Methods: All patients had morphologically confirmed diagnosis, which was additionally verified
through demonstration of CD1a antigen, presence of Birbeck granules or central pathologic
review. Uniform evaluation including a complete medical history and physical examination,
laboratory tests (complete blood count, liver function tests, coagulation profile)
and radiographic survey (skeletal survey and/or radionuclide bone scan) was performed
in all patients. Additional investigations (bone marrow tap, CT, MRI etc.) were performed
upon specific indications. The 63 patients with multisystem LCH were evaluated with
respect to response to therapy, clinical course, outcome and development of permanent
disabilities. The results of the DAL-HX studies were compared with the results of
the first randomized international clinical trial on multisystem LCH (LCH-I). Results: Response to 6 weeks of initial therapy showed a clear discrimination between responders
and non-responders, with only 6 % of the patients having intermediate response. When
correlated to survival response to initial therapy appears to be a powerful prognosticator
in multisystem LCH. There were some typical patterns of clinical course. Complete
disease resolution at some point of the clinical course was documented in 50 (79 %)
patients. Thirty-five of them remained disease free, while 15 experienced one or more
episodes of disease reactivation. Chronic reactivating course without complete disease
resolution was observed in one patient. Deteriorating disease with fatal outcome was
shown in 12 (19 %) patients. The overall survival after 5 years of observation was
81 %. One or more disease-related permanent disabilities were documented in 24 patients,
in 4 of them these were shown at diagnosis and in 20 patients these developed after
therapy had been commenced. Despite more intensive chemotherapy, the overall survival
in DAL-HX 83/90 cohort was comparable with that in LCH-I studies. However, LCH-I compares
unfavorably to DAL-HX 83/90 in some very important aspects. With respect to reactivation
rate, reactivation free interval and development of permanent disabilities better
results were achieved with the more intensive initial and prolonged continuation therapy
concept of the DAL-HX studies. Even after extended analysis it remains unclear whether
the superiority of the DAL-HX studies has to be attributed to the administration of
continuous steroids, to the combination of vinblastine and etoposide, or to the prolonged
continuation therapy including mercaptopurine. Answers to these questions are expected
from the ongoing international clinical trial LCH-II.
Hintergrund: Die Prognose bei Kindern mit multisystemischer Langerhans-Zell Histiozytose (LCH)
hat sich mit dem Einsatz von Chemotherapie wesentlich verbessert. Die verwendeten
Behandlungsstrategien reichten von abwartender Haltung mit dem Einsatz einer Behandlung
nur bei Krankheitsverschlechterung bis hin zur sofortigen intensiven Therapie nach
Diagnosestellung. Bisher konnte noch kein Einzelmedikament oder Medikamentenregime
bei der Behandlung von multisystemischer LCH als vorrangig wirksam nachgewiesen werden,
und die optimale Behandlung wurde noch nicht gefunden. Patienten: 324 Patienten, die an der DAL-HX 83 Studie und der DAL-HX 90 Studie teilnahmen, wurden
nach Krankheitsausmaß eingestuft und bewertet. Gegenstand unserer Studie waren 63
Patienten, die die Kriterien für multisystemische LCH (Befall von ≥ 2 Organsystemen)
erfüllten. Von diesen Patienten waren 33 männlich und 30 weiblich, mit einem medianen
Alter von 11,5 Monaten bei Diagnosestellung (Geburt - 13 Jahre 2 Monate). Die mediane
Beobachtungszeit betrug 7 Jahre 6 Monate (4 Jahre - 11 Jahre 8 Monate). Methoden: Alle Patienten hatten eine morphologisch verifizierte Diagnose, die zusätzlich durch
CD1a Antigen, das Vorhandensein von Birbeck Granula oder von Referenzpathologen bestätigt
wurde. Eine einheitliche Evaluierung mit einer vollständigen medizinischen Anamnese,
einer physischen Untersuchung, Labortests (komplettes Blutbild, Leberfunktionstests,
Koagulationsprofil), und einer radiologischen Erfassung (Röntgen des gesamten Skeletts
und/oder Ganzkörperszintigraphie) wurde für alle Patienten durchgeführt. Zusätzliche
Untersuchungen (Knochenmarkpunktion, CT, MRT, etc.) wurden bei bestimmten Indikationen
durchgeführt. Die 63 Patienten mit multisystemischer LCH wurden bezüglich Therapieansprechen,
Verlauf, Überleben, und Entwicklung von permanenten krankheitsbedingten Spätfolgen
evaluiert. Die Ergebnisse der DAL-HX Studien wurden mit den Ergebnissen der ersten
randomisierten internationalen klinischen Studie der multisystemischen LCH (LCH-I)
verglichen. Ergebnisse: Es gibt klare Unterschiede zwischen „Respondern” und „Non-respondern” bezüglich des
Ansprechens nach 6 Wochen Initialtherapie. Univariate Analysen zeigen, dass das Ansprechen
ein wichtiger Prognosefaktor bei multisystemischer LCH ist. Es wurden einige typische
Krankheitsverlaufsmuster festgestellt. Eine vollständige Rückbildung der Krankheitserscheinungen
während der Beobachtungszeit fand bei 50 Patienten (79 %) statt. Von diesen blieben
35 Patienten symptomfrei, während 15 Patienten ein- oder mehrmals eine Krankheitsreaktivierung
erlitten. Ein Patient zeigte einen chronischen Reaktivierungsverlauf ohne vollständige
Krankheitsrückbildung. 12 Patienten (19 %) erlitten eine Krankheitsprogression mit
Todesfolge. Die Gesamtüberlebensrate nach 5 Jahren Beobachtungszeit betrug 81 %. 24
Patienten erlitten einen oder mehrere, krankheitsbedingte permanente Schäden. Bei
4 von diesen Patienten wurden diese Schäden bei der Diagnose registriert, und bei
20 Patienten entwickelten sie sich nach Therapiebeginn. Trotz intensiverer Chemotherapie
war die Gesamtüberlebensrate in DAL-HX 83/90 vergleichbar mit der LCH-I-Studie. Jedoch
schneidet die LCH-I-Studie, verglichen mit den DAL-HX-83/90-Studien in anderen relevanten
Aspekten wesentlich schlechter ab. Bezüglich Reaktivierungsrate, reaktivierungsfreier
Intervalle und der Entwicklung permanenter Schäden konnte man mit einer intensiveren
initialen und verlängerten Erhaltungstherapie des DAL-HX-Konzepts bessere Ergebnisse
erzielen. Sogar nach einer ausgedehnten Analyse bleibt es unklar, ob die kontinuierliche
Gabe von Steroiden, die Kombination von Vinblastin und Etoposid, oder die verlängerte
Erhaltungstherapie mit Mercaptopurin für die besseren Ergebnisse der DAL-HX 83/90
verantwortlich sind. Antworten zu diesen Fragen werden von der laufenden internationalen
klinischen LCH-II-Studie erwartet.
Keywords:
Langerhans cell histiocytosis - therapy - treatment - prognosis - survival
Schlüsselwörter:
Langerhanszell-Histiozytose - Therapie - Behandlung - Prognose - Überleben
