Krebs- und Alzheimer-Prävention mit nicht-steroidalen Entzündungshemmern

Acetylsalicylsäure (ASS, Aspirin) ist das vermutlich erfolgreichste Medikament der Medizingeschichte. Allerdings dauerte es nach seiner Einführung um 1900 noch 70 Jahre bis seine Wirkweise verstanden wurde: es hemmt die Cyclooxygenasen (COX), Schlüsselenzyme für die Biosynthese von Prostaglandinen und Thromboxanen [Abb. 1] [29]. Eine Hauptaufgabe dieser körpereigenen Wirkstoffe (»Gewebehormone«), die sich von mehrfach ungesättigten C₂₀-Fettsäuren, vor allem Arachidonsäure, ableiten, besteht darin, die Reaktionen einzelner Zellen auf exo- und endogene Stimuli zu einer übergeordneten Gewebsantwort zu bündeln und abzustimmen [15], so z. B. bei der Entzündungsreaktion, der klassischen Indikation für Acetylsalicylsäure. Das molekulare Prinzip der ASS-Wirkung kann für die Mehrzahl der nicht-steroidalen Entzündungshemmer (oder Antirheumatika) verallgemeinert werden. Allerdings sind alle diese Pharmaka reversible Enzyminhibitoren, während die Wirkung der Acetylsalicylsäure zusätzlich eine irreversible Komponente (Acetylierung des COX-Proteins) enthält.

Einen wahren Karrieresprung hat Acetylsalicylsäure in neuerer Zeit als Infarktprophylaktikum gemacht [25], und seit etwa 10 Jahren mehren sich die Hinweise, dass sie auch vor Krebs und Alzheimer schützt. Dazu scheint allerdings eine jahrelange regelmäßige Behandlung mit mehreren hundert Milligramm jeden 2. bis 3. Tag erforderlich zu sein, also mit einer Dosierung, die deutlich höher als für die Infarktprävention ist [7]. Unter solchen Umständen können die Nebeneffekte - allen voran gastrointestinale Blutungen und Ulzerationen - bei empfindlichen Personen einen Abbruch erzwingen. Intensive Grundlagenforschung lässt hoffen, dass diese Nebenwirkungen in Zukunft besser beherrscht oder vielleicht sogar ganz vermieden werden können. Ein entscheidender Schritt war die Entdeckung, dass es mindestens 2 Typen von Cyclooxygenasen mit klar getrennten Funktionen gibt [29].

Abb. 1 Die Cyclooxygenase-Reaktion. Cyclooxygenasen (COX) katalysieren die Oxidation von Arachidonsäure zu dem zyklischen Peroxid Prostaglandin G₂ und dessen Reduktion zu Prostaglandin H₂. Letzeres ist die biosynthetische Vorstufe der Prostaglandine E₂, F_{2 α}, D₂, u. a. sowie von Thromboxan A₂ und Prostacyclin (PGI₂). Neben der konstitutiv exprimierten COX-1 ist eine Stress-induzierte COX-2 nachgewiesen worden.

Literatur

• 1 Ames B N, Gold L S, Willett W C. The causes and prevention of cancer.  Proc Natl Acad Sci USA. 1995;  92 5258-5265
• 2 Gelman L, Fruchart J C, Auwerx J. An update on the mechanisms of action of the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) and their roles in inflammation and cancer.  Cell Molec Life Sci. 1999;  55 932-943
• 3 Griffin W TS, Sheng J D, Rayston R C, Gentlemen S M, McKenzie J E, Graham D I, Roberts G W, Mrak R E. Glial-neuronal interactions in Alzheimer’s disease:The potential role of a »cytokine cycle« in disease progression.  Brain Pathol. 1998;  8 65-72
• 4 Harris R E, Alshafie G A, Abou-Issa  H, Seibert K. Chemoprevention of breast cancer in rats by Celecoxib, a cyclooxygenase 2 inhibitor.  Cancer Res. 2000;  60 2101-2103
• 5 He T C, Chan T A, Vogelstein B, Kinzler K W. PPARδ is an APC-regulated target of nonsteroidal anti-inflammatory drugs.  Cell. 1999;  99 335-345
• 6 Hinz B, Brune K. Spezifische COX-2-Inhibitoren: Persepektiven einer Therapie mit neuen analgetischen und antiinflammatorischen Wirkstoffen.  Wiener Klin Wochschr. 1999;  111 103-112
• 7 Jänne P A, Mayer R J. Chemoprevention of colorectal cancer.  New Engl J Med. 2000;  342 1960-1968
• 8 Kalgutkar A S, Crews B C, Robinson S W, Garner C, Seibert K, Marnett L J. Aspirin-like molecules that covalently inactivate cyclooxygenase-2.  Science. 1998;  280 1268-1270
• 9 Kinzler K W, Vogelstein B. Lessons from hereditory colorectal cancer.  Cell. 1996;  87 159-170
• 10 Kubba A K. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and colorectal cancer: Is there a way forward?.  Europ J Cancer. 1999;  35 892-901
• 11 Langenbach R, Loftin C, Lee C, Tiano H. Cyclooxygenase knockout mice.  Biochem Pharmacol. 1999;  58 1237-1246
• 12 Lim H, Gupta R A, Ma W, Paria B C, Moller D E, Morrow J D, DuBois R N, Trzaskos J M, Dey S K. Cyclooxygenase-2-derived prostacyclin mediates embryo implantation in the mouse via PPARδ.  Genes & Develop. 1999;  13 1561-1574
• 13 Lipsky P E. The clinical potential of cyclooxygenase-2-specific inhibitors.  Am J Med. 1999;  106 51S-57S
• 14 Loeb L A. Cancer cells exhibit a mutator phenotype.  Adv Cancer Res. 1998;  72 26-56
• 15 Marks F. Arachidonic acid and companions: an abundant source of biological signals. Wiley-VCH: Weinheim In: F. Marks, G. Fürstenberger (Ed.): Prostaglandins, leukotrienes and other eicosanoids. From biogenesis to clinical application 1999: 1-46
• 16 Marks F, Fürstenberger G. Cancer chemoprevention through interruption of multistage carcinogenesis: the lessons learnt by comparing mouse skin carcinogenesis and human large bowel cancer.  Europ J Cancer. 2000;  36 314-329
• 17 Marnett L J, Kalgutkar A S. Cyclooxygenase 2 inhibitors: Discovery, selectivity and the future.  Trends in Pharmacol Sci. 1999;  20 465-469
• 18 Masferrer J L, Leahy K M, Koki A T, Zweifel B S, Settle S L, Woerner B M, Edwards D A, Flickinger A G, Moore R J, Seibert K. Antiangiogenic and antitumor activities of cyclooxygenase-2 inhibitors.  Cancer Res. 2000;  60 1306-1311
• 19 May J M, Ghosh S. Signal transduction through NF-κB.  Immunol Today. 1998;  19 80-88
• 20 Newberry R D, Stenson W F, Lorenz R G. Cyclooxygenase-2-dependent arachidonic acid metabolites are essential modulators of the intestinal immune response to dietary antigen.  Nature Med. 1999;  5 900-906
• 21 O’Banion M K. Cyclooxygenase-2: Molecular biology, pharmacology, and neurobiology.  Crit Rev Neurobiol. 1999;  31 45-82
• 22 O’Neill E A. A new target for aspirin.  Nature. 1998;  396 15-16
• 23 Pasinetti G M. Cyclooxygenase and inflammation in Alzheimer’s disease: Experimental approaches and clinical interventions.  J Neurosci Res. 1998;  54 1-6
• 24 Rigas B, Shiff S J. Is inhibition of cyclooxygenase required for the chemopreventive effect of NSAIDs in colon cancer? A model reconciling the current contradiction.  Medical Hypotheses. 2000;  54 210-215
• 25 Schmidt K, Zerbst M. Aspirin, mehr als nur ein Kopfschmerzmittel. TRIAS/Thieme: Stuttgart 1997
• 26 Serhan C N. Lipoxin and novel Aspirin-triggered 15-epi-lipoxins (ATL): A jungle of cell-cell interactions or a therapeutic opportunity?.  Prostaglandins. 1997;  53 107-137
• 27 Sharpe C R, Collet J P, McNutt M, Belzile E, Boivin J F, Hanley J A. Nested case-control study of the effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on breast cancer risk and stage.  Brit J Cancer. 2000;  83 112-120
• 28 Steinbach G, Lynch P M, Phillips R KS, Wallace M H, Hawk E, Gordon G B, Wakabayashi N, Saunders B, Shen Y, Fujimura T, Su L K, Levin B, Godio L, Patterson S, RodriguezBigas M A, Jester S L, King K L, Schumacher M, Abbruzzese J, DuBois R N, Hittelman W N, Zimmerman S, Sherman J W, Kelloff G. The effect of celecoxib, a cyclooxygenase-2 inhibitor, in familial adenomatous polyposis.  New Engl J Med. 2000;  342 1946-1952
• 29 Vane J R, Bakhle Y S, Botting R M. Cyclooxygenases 1 and 2.  Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1998;  38 97-120
• 30 Willoughby D A, Moore A R, Colville-Nash P R. COX-1, COX-2, and COX-3 and the future treatment of chronic inflammatory disease.  The Lancet. 2000;  355 646-648
• 31 Winde G, Schmid K W, Brandt B, Müller O, Osswald H. Clinical and genomic influence of Sulindac on rectal mucosa in familial adenomatous polyposis.  Dis Colon Rectum. 1997;  40 1156-1169

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