Eradikationstherapie des Helicobacter pylori bei Antibiotikaresistenz

Frage: Welche Behandlung von Helicobacter kommt bei Resistenz auf alle Antibiotika in Frage (weiterhin zwei Magengeschwüre und auch die Helicobacter-Bakterien). Zeitdauer bereits ein Jahr (vier Magenspiegelungen).

Antwort: Im vorliegenden Fall eines therapierefraktären Ulcus ventriculi müsste endoskopisch-bioptisch und endosonographisch ein Malignom ausgeschlossen werden. Hinsichtlich der Persistenz des Helicobacter pylori sollte die Ursache für das Therapieversagen evaluiert werden: in der Regel liegt eine inkomplette Therapie z. B. durch mangelnde Patientencompliance oder eine Antibiotikaresistenz vor. Zudem müssten die bereits durchgeführten Therapieschemata und die jeweilige Therapiedauer genau erfasst werden. Diese Faktoren sind Grundlage für die weitere Therapieentscheidung.

Als Standardtherapie (first line) wird in der Regel eine Kombination eines Protonenpumpeninhibitors (PPI) in der Standarddosierung mit zwei von drei Helicobacter-pylori-wirksamen Antibiotika Amoxycillin, Clarithromycin (Azithromycin), Metronidazol (Tinidazol) als modifizierte Tripel-Therapie für 7 Tage durchgeführt [5] [8] [14].

PPI + Clarithromycin 2 × 250 mg + Metronidazol 2 × 500 mg (Deutschland 500 mg Tab. nur als Arilinn von der Firma Wolff; praktisch wird 2 × 400 mg gegeben!) PPI + Clarithromycin 2 × 500 mg + Amoxicillin 2 × 1g PPI + Amoxicillin 2 × 1 g + Metronidazol 2 × 500 mg.

Die Effektivität dieser Therapieschemata beruht darauf, dass die Anhebung des pH-Wertes im Magen durch den PPI zu einer höheren Gewebekonzentration der Antibiotika in der Magenschleimhaut führt sowie zu einer Verminderung der minimalen Hemmkonzentration gegenüber Helicobacter pylori. Die Wirkung der Antibiotikakombination ist dabei synergistisch. Mit jedem dieser Schemata kann eine Eradikationsrate von über 85 % erreicht werden. Eine Verlängerung der Therapiedauer von 7 auf 10-14 Tage könnte die Wirksamkeit steigern. Diese verlängerte Therapiedauer wird in den USA empfohlen [8]. Die Wirksamkeit und Sicherheit einer neuen »first line« Quadrupel-Therapie wird derzeit noch geprüft: PPI + Metronidazol 2 × 500 mg (Tinidazol) + Amoxicillin 2 × 1 g + Clarithromycin 2 × 250 mg für 5 Tage [10] [17].

Es ist sehr wahrscheinlich, dass eine genetische Prädisposition bezüglich der Metabolisierung der Protonenpumpeninhibitoren (Polymorphimus für Isoenzym CYP2C19) über die erzielte Säuresuppression Einfluss auf die Erfolgsrate nehmen kann [13]. Begründet wird dies damit, dass die Eradikationsrate bei so genannten »poor metabolizer«, (d. h. Patienten, die den PPI verlangsamt abbauten) unter Dualtherapie mit Omeprazol und Amoxicillin auch sehr effektiv ist [15]. Dies könnte bedeuten, dass bei einzelnen »extensive metabolizer« die empfohlene Standarddosierung nicht zu der gewünschten Säuresuppression und konsekutiv verminderter Effektivität der Eradikationstherapie führt. Ca. 60-70 % der weißen Bevölkerung gehören zu der Gruppe der homozygoten »extensive metabolizer« [13].

Die Eradikationsrate kann bei Vorhandensein von Antibiotikaresistenzen rapide sinken. Am häufigsten ist die Resistenz gegenüber Metronidazol (regional unterschiedlich bei 15-40 %), weniger häufig gegenüber Clarithromycin (regional unterschiedlich bei 1-7 %) und sehr selten gegenüber Amoxycillin oder Tetracyclin. Auch multiresistente Stämme gegenüber Metronidazol und Clarithromycin wurden neuerdings beobachtet. Bei Clarithromycin handelt es sich sehr wahrscheinlich um eine relative Resistenz, d. h. die minimale Hemmkonzentration wird nach oben verschoben, und die Wirksamkeit ist bei höherer Konzentration erhalten.

Prinzipiell wäre eine testgerechte und damit wirksamere Antibiotikatherapie zu empfehlen [16], insbesondere da nach einem erfolglosen Therapieversuch eine sekundäre (erworbene) Resistenz auftreten kann und die Wirksamkeit der folgenden Therapien daher vermindert wäre. Leider ist aufgrund der schwierigen HP-Anzüchtung eine routinemäßige Antibiotikatestung kaum möglich.

Nach einem erfolglosen Therapieversuch ist es mit guten Erfolgsaussichten möglich, dieselbe Therapie mit einer Dosiserhöhung des PPI (z. B. 2 × 40 mg Omeprazol anstatt 2 × 20mg) und des Antibiotikums (z. B. 2 × 500 mg Clarithromycin anstatt 2 × 250 mg) sowie einer längeren Therapiedauer (10 Tage anstatt 7) durchzuführen [9]. Ein empirischer Therapiewechsel sollte durchgeführt werden [7] [9].

Falls zuvor eine Clarithromycin basierte Therapie angewendet wurde (Verdacht auf Clarithromycin-Resistenz), dann sollte jetzt eine Metronidazol-basierte Therapie angewendet werden: PPI + Amoxicillin 2 × 1 g + Metronidazol 2 × 500mg PPI + Tetracyclin 2 × 500 mg + Metronidazol 2 × 500 mg Umgekehrt sollte nach Versagen einer Metronidazol-haltigen Therapie (Verdacht auf Metronidazol-Resistenz) folgende Kombination angewendet werden: PPI + Clarithromycin 2 × 500 mg + Amoxicillin 2 × 1g

Eine Überprüfung der Resistenzlage ist nach zwei erfolglosen Therapieversuchen unbedingt anzustreben, um einerseits anderweitige Faktoren, insbesondere mangelnde Patientencompliance auszuschließen und andererseits eine optimale Antibiotikawahl treffen zu können. Hierbei sollte entsprechend der Resistenzlage und in Analogie zum oben gesagten eine geeignete Kombination ausgesucht werden.

Schwierigkeiten gibt es erst, falls die Kombination von Clarithromycin und Metronidazol bereits mehrmals erfolglos angewendet wurde bzw. eine gesicherte doppelte Resistenz vorliegt. In diesem Falle bestehen folgende Therapieoptionen:

Das Standardreserve-Therapieschema ist die Quadrupel-Therapie: PPI z. B. 2 × 20 mg Omeprazol + Bismut, z. B. Bismutcitrat 4 × 120 mg (Telen®, Yamanouchi) oder Bismutsalicylat 4 × 600 mg (Katulcin®-R, Kattwiga) + Tetracyclin 4 × 500 mg + Metronidazol 2 × 500 mg für 7 Tage 2 8. Diese (Bismut-haltige) Therapie wird häufig in den Vereinigten Staaten, seltener in Europa durchgeführt. Sie ist sehr effektiv und erreicht auch im Falle einer Metronidazolresistenz eine Eradikationsrate von über 90 %, hat jedoch wegen der durch Bismut verursachten Nebenwirkungen ein höheres Compliance-Problem als die erwähnten Tripel-Therapien. Diese Quadrupel-Therapie ist die einzige Therapieoption bei Patienten mit einer Penicillinallergie. Ohne Penicillinallergie und je nach Resistenzlage sind andere Antibiotikakombinationen wie Amoxicillin-Tetracyclin, Amoxicillin-Metronidazol in den entsprechenden Dosierungen auch möglich 7. Neben der Quadrupel-Therapie stehen als »rescue therapy« folgende Amoxicillin-basierte, experimentelle Kombinationen zur Verfügung, deren Wertigkeit (und Sicherheit) noch geprüft werden müssen. Die Hochdosiskombination eines PPI (z. B. 3 × 40 mg Omeprazol) mit Amoxicillin 3 × 1000 mg anstatt 2 × 1000 mg 6 11. PPI + Amoxicillin + Levofloxacin (1 × 500mg) für 7 Tage 3. PPI + Amoxicillin + Rifabutin (1 × 300mg) für 7 Tage 1 4 12. Rifabutin (z. B. Mycobutin®, Pharmacia) wird in der Therapie von atypischen Mykobakterien eingesetzt und kann im einzelnen Fall eine reversible Knochenmarkschädigung hervorrufen 4 .

Literatur

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