Verbesserung der Behandlungsergebnisse durch LeukoNorm Cytochemia® bei Patientinnen mit mehrfachen, frustranen IVF- oder ICSI-Behandlungszyklen

Zusammenfassung

Fragestellung: Es soll untersucht werden, ob sich durch das leukozytäre Ultrafiltrat LeukoNorm Cytochemia®, das für die Behandlung immunologisch bedingter rezidivierender Spontanaborte (RSA) in der Bundesrepublik zugelassen ist, die Behandlungsergebnisse bei Patientinnen mit wiederholten, frustranen IVF- oder ICSI-Behandlungszyklen verbessern lassen. Material und Methode: In die Studien aufgenommen wurden diejenigen Patientinnen, bei denen drei Embryotransfers mit mindestens acht morphologisch gut aussehenden Embryonen der Kategorie a und b durchgeführt wurden, ohne dass eine Schwangerschaft eingetreten war. Ausgeschlossen sein mussten begleitende Endokrinopathien, uterine Fehlbildungen und die Existenz eines Antiphospholipidsyndroms oder anderer Autoantikörpersyndrome (z. B. antinukleäre Antikörper (ANA)). Die in Frage kommenden Patientinnen wurden in drei prospektiven, randomisierten Studien behandelt. Die einzelnen Studien unterschieden sich im Hinblick auf die Häufigkeit und den Zeitpunkt der Gabe von LeukoNorm Cytochemia® im Rahmen der IVF- bzw. ICSI-Behandlung. Ergebnisse: Generell lagen die Schwangerschaftsraten bei allen drei verschiedenen Studienprotokollen höher als im Vergleichskollektiv. Auf Grund des geringen Patientengutes (Studie 1: 10 Patientinnen) waren die Unterschiede nicht immer signifikant. Hochsignifikant waren die Ergebnisse in Studie 3, die derzeit noch andauert, und bei der LeukoNorm Cytochemia® an 5 folgenden Tagen ab der Eizellentnahme gegeben wurde. Hier beträgt die Schwangerschaftsrate im behandelten Kollektiv 55 % versus einer Schwangerschaftsrate von 21,2 % im unbehandelten Kollektiv. Schlussfolgerungen: Die Gabe von LeukoNorm Cytochemia® ist in der Lage, die Behandlungsergebnisse bei Patientinnen mit wiederholten, frustranen IVF- bzw. ICSI-Behandlungszyklen signifikant zu verbessern. Die derzeit günstigsten Ergebnisse zeitigt eine Dosierung von 1 Einheit pro 10 kg Körpergewicht und die Gabe an 5 aufeinanderfolgenden Tagen, beginnend mit dem Tag der Eizellentnahme. Diese Ergebnisse bedeuten, dass es in den IVF- bzw. ICSI-Programmen eine Gruppe von Patientinnen gibt, bei denen Störungen im immunologischen embryomaternalen Dialog bestehen und die deshalb nicht konzipieren. Die Ergebnisse zeigen weiterhin, dass LeukoNorm Cytochemia® in der Lage ist, bei diesen Patientinnen die Implantationsrate der transferierten Embryonen zu verbessern. Hieraus ist der Schluss zu ziehen, dass von Leukozyten synthetisierte und sezernierte Wachstumsfaktoren und Cytokine einen wesentlichen Einfluss auf die embryonale Implantation und das embryonale Wachstum ausüben.

Improvement of the treatment results by LeukoNorm Cytochemia® in patients with repetitive IVF or ICSI-failures

Summary

Objective: The aim of these studies was to investigate whether the leucocytic ultrafiltrate LeukoNorm Cytochemia®, which is approved for the treatment of immunologically-based recurrent spontaneous abortions (RSA), improves treatment results in patients with repetitive IVF or ICSI failures. Material and methods: Included in this study were patients with 3 embryo transfers, with at least 8 morphologically good-looking embryos of the categories a and b, and no conception. Excluded were patients with accompanying endocrine disorders, uterine malformations, and those exhibiting the presence of an antiphospholipid syndrome and of further autoantibody syndromes (e. g. antinuclear antibodies [ANA]). The patients were treated in three prospective, randomized studies. The studies differed with respect to the frequency and timing of the administration of LeukoNorm Cytochemia®. Results: Pregnancy rates in each of the study protocols were generally higher than in the normal treatment group. Because of the small number of patients (study I: 10 patients), the differences were not always significant. The results of study III, which is still ongoing and in which LeukoNorm Cytochemia® has been given on 5 consecutive days starting with the day of oocyte retrieval, are more significant. In the treatment group of study III the pregnancy rate was 55 % as opposed to a rate of 21.2 % in the non-treatment group. Conclusions: The administration of LeukoNorm Cytochemia® can significantly improve treatment results in patients with repetitive IVF or ICSI failures. Currently the most favourable results are observed with a dosage of 1 unit/10 kg on 5 consecutive days, starting with the day of oocyte retrieval. These results imply that, in the IVF or ICSI programmes, there exists a group of patients with disturbances in the embryo-maternal dialogue, and therefore no conceptions. Furthermore, the results demonstrate that the administration of LeukoNorm Cytochemia® can improve the implantation rate of transferred embryos in these patients. We conclude that growth factors and cytokines synthezised and secreted by leucocytes have an important influence on embryonic implantation and growth.

Schlüsselwörter

Implantationsversagen - Implantationsverbesserung - IVF - ICSI - Immunstimulation - Cytokine

Key words

Implantation failures - improvement of implantation - IVF - ICSI - immune stimulation - cytokines

Literatur

• 1 Franke W, Simon H-U, Metzner G, Karl M. Improvements in the preparation of human large pool DLE with special reference to viral safety. Proc 7th Int Workshop on Transfer Factor, Tokyo Oct. 30-Nov. 2, 1990; 95-100
• 2 Karl M, Domke N, Franke W, Metzner G. Immunotherapy of women with recurrent spontaneous abortions by human large pool dialyzable leukocyte extract (DLE). In: Fujisawa T, Sasakawa S, Iikua Y, Komatsu F, Yamaguchi Y (eds). Recent Advances in Transfer Factor and Dialyzable Leukocyte Extracts. Maruzen, Tokyo 1991; 311-314
• 3 Kuhn U, Campo R, Hinney B, Neumeyer H, Criel A, Gordts S, Kuhm W. Immunisierung mit Partner-Lymphozyten: Verbesserung der Schwangerschaftsrate bei Sterilitätspatienten.  ZGPRA. 1993;  197/5 209-214
• 4 Loke Y W, King A. Human implantation. Cell biology and immunology. University Press, Cambridge 1995
• 5 Llano M, Lee N, Navarro F, Garcia P, Albar J P, Geraghty D E, López-Botet M. HLA-E-bound peptides influence recognition by inhibitory and triggering CD94/NKG2 receptors: preferential response to an HLA-G-derived nonamer.  Eur J Immunol. 1998;  28 2854-2863
• 6 Marzusch K, Mayer G, Dietl J. Aktive Immuntherapie des habituellen Aborts: Ist die Gefährdung größer als der therapeutische Nutzen?.  Geburtshilfe Frauenheilkd. 1991;  51 1009-1013
• 7 Marzusch K, Steck T. Immunologische Vorgänge im Rahmen der Dezidualisation und beginnenden Plazentation.  Gynäkologe. 1998;  31 346-352
• 8 Metzner G, Franke W, Fricke H J, Karl M, Jäger L. Dialysierbarer Leukozytenextrakt (DLE). Herstellung, Charakterisierung, immunologische Aktivitäten und klinische Anwendung.  Allergologie. 1985;  8 379-387
• 9 Mowbray J F, Underwood J L, Michel M, Forbes P B, Beard R W. Immunisation with paternal lymphocytes in women with recurrent miscarriage.  Lancet. 1987;  2 679-680
• 10 Rübsamen-Waigmann H, Becker W B, Helm E B, Brodt R, Fischer H, Henco R, Brede H D. Isolation of variants of lymphocytopathic retroviruses from the peripheral blood and cerebrospinal fluid of patients with ARC or AIDS.  J Med Virol. 1986;  19 335-344
• 11 Sedlmayr P, Dohr G. Killerzellen der Dezidua.  J Fertil Reprod. 1999;  2 32-35
• 12 Steer C V, Mills C L, Tan S L, Campbell S, Edwards R G. The cumulative embryo score: A predective embryo scoring technique to select the optimal number of embryos to transfer in an in-vitro fertilization and embryo transfer programme.  Hum Reprod. 1992;  21 117-119
• 13 Stray-Pedersen B, Stray-Pedersen S. Etiologic factors and subsequent reproduktive performance in 195 couples with a prior history of habitual abortions.  Am J Obstet Gynecol. 1984;  148 140-148
• 14 Sugi T, Makino T, Murayama T, Kim W K, Iizuka R. A possible mechanism of immunotherapy for patients with reccurent spontaneous abortions.  Am J Reprod Immunol Microbiol. 1991;  25 185-189
• 15 Taylor C G, Faulk W P. Prevention of reccurent abortion with leukocyte transfusions.  Lancet. 1981;  2 68-79
• 16 Wissler J H. Large scale and biotechniques for the production and isolation of leucocytic effector substances of regenerative tissue morphogenesis by culturing cells in serum-free, synthetic fluids: Design, preparation and use of a novel medium.  Dev Blood Cells Nucl Med. 1984;  7 393-471