Verbesserung der Prognose bei Kindern mit AML: Ergebnisse der Studie AML-BFM 93[1]

Zusammenfassung.

Hintergrund: In der multizentrischen Studie AML-BFM 93 erfolgte für alle Patienten eine erste Randomisation zwischen Daunorubicin und Idarubicin in der Induktion jeweils in der Kombination mit Cytosin-Arabinosid und VP-16. Anschließend wurden die Patienten in eine Standard- und Hochrisikogruppe stratifiziert. Für die Hochrisiko-Patienten wurde eine Therapieintensivierung mit der Kombination von Mitoxantron und hochdosiertem Cytosin-Arabinosid (HAM) eingeführt, um die Prognose zu verbessern. Der frühe oder späte Einsatz dieses Therapieblockes wurde randomisiert, um die Vor- und Nachteile hinsichtlich der Effektivität und Toxizität zu ermitteln. Patienten und Methoden: 471 Kinder und Jugendliche mit de-novo-AML, 161 Standardrisiko- und 310 Hochrisiko-Patienten wurden in die Studie aufgenommen. Ergebnisse: 387 von 471 (82 %) Patienten erreichten eine Remission. Die Schätzwerte für das Überleben, das ereignisfreie Überleben und das rezidivfreie Überleben von 5 Jahren betrugen 60 % SE 3 %, 51 % SE 2 % und 62 % SE 3 %. Die Induktion mit Idarubicin ergab eine signifikant bessere Blastenreduktion im Knochenmark am Tag 15 (25 von 144=17 % Patienten mit > 5 % Blasten im Vergleich zu 46 von 149=31 % Patienten nach Daunorubicin, p-χ²=0,01). Dieser Unterschied war insbesondere bei den Hochrisiko-Patienten zu erkennen (19 % vs. 38 %, p-χ²=0,007). Hinweise für eine Kardiotoxizität (Reduktion der Verkürzungsfraktion WHO-Grad I bis III) wurden in beiden Armen bei 6 % der Patienten festgestellt. Die Gesamtergebnisse für das Überleben, das ereignisfreie Überleben und rezidivfreie Überleben waren in den Behandlungsgruppen mit Daunorubicin oder Idarubicin ähnlich. Nur bei Patienten, die mehr als 5 % Blasten am Tag 15 aufwiesen, ergab sich ein Trend für eine bessere Prognose nach Behandlung mit Idarubicin (p-Logrank 0,06). Die Hochrisiko-Patienten erreichten eine signifikant höhere Remissionsrate und Wahrscheinlichkeit des ereignisfreien Überlebens im Vergleich zu den Hochrisiko-Patienten der Studie 87 (78 % vs. 68 %, p=0,07 und 44 % vs. 31 %, p-Logrank=0,01). Die frühe oder späte Gabe von HAM war von geringerer Bedeutung. Es zeigte sich jedoch, dass die frühe HAM-Gabe für die Patienten, die die Induktion mit Daunorubicin erhalten hatten, von Vorteil war. Schlussfolgerung: In der Studie AML-BFM 93 wurde die Prognose der Hochrisiko-Patienten im Vergleich zur Vorstudie AML-BFM 87 signifikant verbessert. Das lässt sich zum Teil auf das bessere Ansprechen am Tag 15 mit der Idarubicin enthaltenden Induktionstherapie zurückführen, insbesondere jedoch auf die Einführung der Intensivierung mit HAM.

Background: In the multicenter trial AML-BFM 93 daunorubicin or idarubicin was randomly applied in all patients during induction in combination with cytarabine and etoposide. After induction all patients were stratified to the standard or high risk group. To improve outcome in high risk patients high dose cytarabine and mitoxantrone (HAM) was introduced. The placing of HAM as either the 2nd or 3rd therapy block was randomized to evaluate the efficacy and toxicity accordingly. Patients and Methods: 471 children with de novo AML entered the trial AML-BFM 93 (161 standard risk, 310 high risk). Results: Overall, 387 of 471 (82 %) patients achieved remission, 5-year survival, event free survival (EFS), and disease free survival were 60 % SE 3 %, 51 % SE 2 % and 62 % SE 3 %, respectively. Idarubicin-based induction resulted in a significantly better blast cell reduction in the bone marrow on day 15 (25 of 144=17 % patients with > 5 % blasts compared to 46 of 149=31 % patients after daunorubicin, pχ²=0.01). This was, however, mainly seen in high risk patients treated with idarubicin (19 % vs. 38 %, pχ²=0.007). Cardiotoxicity, WHO grade 1 - 3 shortening fraction reduction after induction occurred in 6 % patients in both arms. In the total group of patients probabilities of five years event-free survival and disease-free survival were similar for patients treated with daunorubicin or idarubicin. However, in patients presenting with more than 5 % blasts on day 15 there was a trend for a better outcome after treatment with idarubicin (p logrank 0.06). Outcome in high risk patients was superior in study 93 compared to study 87 (remission rate and 5-year pEFS in study AML-BFM 93 vs. study 87: 78 % vs. 68 %, p=0.007, and 44 % vs. 31 %, p logrank=0.01). The placing of HAM as the 2nd or 3rd therapy block was of minor importance. However, patients who received the daunorubicin treatment during induction benefited from early HAM. Conclusion: Compared to study AML-BFM 87 treatment results in study AML 93 improved significantly in high risk patients. This can partly be contributed to the better response on day 15 after idarubicin induction but is mainly due to the introduction of HAM.

Schlüsselwörter

AML im Kindesalter - Idarubicin - Mitoxantrone - Toxizität

Key words

AML in children - idarubicin - mitoxantrone - toxicity

1 Unterstützt von der Deutschen Krebshilfe
Unserem ehemaligen Studienleiter Herrn Professor Dr. med. Günther Schellong zum 75. Geburtstag gewidmet
Die Ergebnisse der ersten Randomisation wurden bereits publiziert: Leukemia 2001; 15: 348-354

Literatur

1 Unterstützt von der Deutschen Krebshilfe
Unserem ehemaligen Studienleiter Herrn Professor Dr. med. Günther Schellong zum 75. Geburtstag gewidmet
Die Ergebnisse der ersten Randomisation wurden bereits publiziert: Leukemia 2001; 15: 348-354

• 01 Arlin  Z, Case  D CJ, Moore  J, Wiernik  P, Feldman  E, Saletan  S, Desai  P, Sia  L, Cartwright  K. Randomized multicenter trial of cytosine arabinoside with mitoxantrone or daunorubicin in previously untreated adult patients with acute nonlymphocytic leukemia (ANLL). Lederle Cooperative Group.  Leukemia. 1990;;  4 177-183
• 02 Bennett  J M, Catovsky  D, Daniel  M T, Flandrin  G, Galton  D A, Gralnick  H R, Sultan  C. Proposal for the recognition of minimally differentiated acute myeloid leukaemia (AML-M0).  Br J Haematol. 1991;;  78 325-329
• 03 Bennett  J M, Catovsky  D, Daniel  M T, Flandrin  G, Galton  D AG, Gralnick  H R, Sultan  C. Criteria for the diagnosis of acute leukemia of megakaryocyte lineage (M7). A report of the French-American-British Cooperative Group.  Ann Intern Med. 1985;;  103 460-462
• 04 Bennett  J M, Catovsky  D, Daniel  M T, Flandrin  G, Galton  D AG, Gralnick  H R, Sultan  C. Proposed revised criteria for the classification of acute myeloid leukemia.  Ann Intern Med. 1985;;  103 626-629
• 05 Berman  E. A review of idarubicin in acute leukemia.  Oncology Huntingt. 1993;;  7 91-98
• 06 Berman  E, Heller  G, Santorsa  J, Reich  L, Mayer  K, Keefe  D, Trainor  K, Schluger  A, Penenberg  D, Raymond  V, O'Reilly  R, Jhanwar  S, Young  C, Clarkson  B. Results of a randomized trial comparing idarubicin and cytosine arabinoside with daunorubicin and cytosine arabinoside in adult patients with newly diagnosed acute myelogenous leukemia.  Blood. 1991;;  77 1666-1674
• 07 Berman  E, McBride  M. Comparative cellular pharmacology of daunorubicin and idarubicin in human multidrug-resistant leukemia cells.  Blood. 1992;;  79 3267-3273
• 08 Bishop  J F, Lowenthal  R M, Joshua  D, Matthews  J P, Todd  D, Cobcroft  R, Whiteside  M G, Kronenberg  H, Ma  D, Dodds  A. Etoposide in acute nonlymphocytic leukemia. Australian Leukemia Study Group.  Blood. 1990;;  75 27-32
• 09 Bishop  J F, Matthews  J P, Young  G A, Szer  J, Gillett  A, Joshua  D, Bradstock  K, Enno  A, Wolf  M M, Fox  R, et al. A randomized study of high-dose cytarabine in induction in acute myeloid leukemia.  Blood. 1996;;  87 1710-1717
• 10 Büchner  T, Hiddemann  W, Löffler  G, Gassmann  W, Maschmeyer  G, Heit  W, Hossfeld  D, Weh  H, Ludwig  W D, Thiel  E, Nowrousian  M, Aul  H C, Lengfelder  E, Lathan  B, Mainzer  K, Urbanitz  D, Emmerich  B, Middelhoff  G, Donhuijsen-Ant  H R, Hellriegel  H-P, Heinecke  A. Improved cure rate by very early intensification combined with prolonged maintenance chemotherapy in patients with acute myeloid leukemia: data from the AML Cooperative Group.  Semin Hematol. 1991;;  28 76-79
• 11 Büchner  T, Hiddemann  W, Wörmann  B, Löffler  H, Gassmann  W, Haferlach  T, Fonatsch  C, Haase  D, Schoch  C, Hossfeld  D, Lengfelder  E, Aul  C, Heyll  A, Maschmeyer  G, Ludwig  W D, Sauerland  M C, Heinecke  A. Double induction strategy for acute myeloid leukemia: the effect of high-dose cytarabine with mitoxantrone instead of standard-dose cytarabine with daunorubicin and 6-thioguanine: a randomized trial by the German AML Cooperative Group.  Blood. 1999;;  93 4116-4124
• 12 Carella  A M, Berman  E, Maraone  M P, Ganzina  F. Idarubicin in the treatment of acute leukemias. An overview of preclinical and clinical studies.  Haematologica. 1990;;  75 159-169
• 13 Cheson  B D, Cassileth  P A, Head  D R, Schiffer  C A, Bennett  J M, Bloomfield  C D, Brunning  R, Gale  R P, Grever  M R, Keating  M J, Sawitsky  A, Stass  S, Weinstein  H, Woods  W G. Report of the National Cancer Institute-sponsored workshop on definitions and response in acute myeloid leukemia.  J Clin Oncol. 1990;;  8 813-819
• 14 Creutzig  U, Ritter  J, Zimmermann  M, Hermann  J, Gadner  H, Blütters-Sawatzki  R, Niemeyer  C M, Schwabe  D, Selle  B, Boos  J, Kühl  J, Feldges  A, for the AML-BFM Study Group. Idarubicin improves blast cell clearance during induction therapy in children with AML: results of study AML-BFM 93.  Leukemia. 2001;;  15 348-354
• 15 Creutzig  U, Ritter  J, Zimmermann  M, Schellong  G, for the AML-BFM Study Group. Does cranial irradiation reduce the risk for bone marrow relapse in acute myelogenous leukemia (AML): unexpected results of the childhood AML Study BFM-87.  J Clin Oncol. 1993;;  11 279-286
• 16 Creutzig  U, Zimmermann  M, Ritter  J, Henze  G, Graf  N, Löffler  H, Schellong  G. Definition of a standard-risk group in children with AML.  Br J Haematol. 1999;;  104 630-639
• 17 Daghestani  A N, Arlin  Z, Leyland-Jones  B, Gee  T S, Empin  S, Mertelsmann  R, Budmann  D, Schulman  P, Baratz  R, Williams  L, Clarkson  B DYCW. Phase I and II clinical and pharmacological study of 4-demethoxydaunorubicin (idarubicin) in adult patients with acute leukemia.  Cancer Res. 1985;;  45 1408-1412
• 18 Estey  E H, Shen  Y, Thall  P F. Effect of time to complete remission on subsequent survival and disease-free survival time in AML, RAEB-t, and RAEB.  Blood. 2000;;  95 72-77
• 19 Hiddemann  W, Kreutzmann  H, Straif  K, Ludwig  W D, Mertelsmann  R, Donhuijsen Ant  R, Lengfelder  E, Arlin  Z, Büchner  T. High-dose cytosine arabinoside and mitoxantrone: a highly effective regimen in refractory acute myeloid leukemia.  Blood. 1987;;  69 744-749
• 20 Hollingshead  L M, Faulds  D. Idarubicin. A review of its pharmacodynamic and pharmacokinetic properties, and therapeutic potential in the chemotherapy of cancer.  Drugs. 1991;;  42 690-719
• 21 Lie  S O, Clausen  N, Gustafson  G, Jonmundsson  G, Mellander  L, Siimes  M A, on behalf of the Nordic Society of Pediatric Hematology and Oncology (NOPHO). A reduction in therapy intensity may improve outcome in childhood AML.  Med Pediatr Oncol. 1997;;  29 437
• 22 Mayer  R J, Davis  R B, Schifffer  C A, Berg  D T, Powell  B L, Schulman  P, Omura  G A, Moore  J O, McIntyre  O R, Frei  E. Intensive postremission chemotherapy in adults with acute myeloid leukemia.  N Engl J Med. 1994;;  331 896-903
• 23 Stevens  R F, Hann  I M, Wheatley  K, Gray  R G, on behalf of the MRC Childhood Leukaemia Working Party. Marked improvements in outcome with chemotherapy alone in paediatric acute myeloid leukaemia: results of the United Kingdom Medical Research Council's 10th AML trial.  Br J Haematol. 1998;;  101 130-140
• 24 The AML Collaborative Group .A systemic collaborative overview of randomized trials comparing idarubicin with daunorubicin (or other anthracyclines) as induction therapy for acute myeloid leukaemia. Br J Haematol 1998; 103: 100-109
• 25 The National Cancer Institute .Investigators handbook, a manual for participants in clinical trials of investigational agents sponsored by the Division of Cancer Treatment. The National Cancer Institute, 1986:
• 26 Thomas  X, Archimbaud  E. Mitoxantrone in the treatment of acute myelogenous leukemia: a review.  Hematol Cell Ther. 1997;;  39 63-74
• 27 van der Kolk  D M, de Vries  E G, van Putten  W J, Verdonck  L F, Ossenkoppele  G J, Verhoef  G E, Vellenga  E. P-glycoprotein and multidrug resistance protein activities in relation to treatment outcome in acute myeloid leukemia.  Clin Cancer Res. 2000;;  6 3205-3214
• 28 Vogler  W R, Velez-Garcia  E, Weiner  R S, Flaum  M A, Bartolucci  A A, Omura  G A, Gerber  M C, Banks  P LC. A Phase III trial comparing idarubicin and daunorubicin in combination with cytarabine in acute myelogenous leukemia: A Southeastern Cancer Study Group.  J Clin Oncol. 1992;;  10 1103-1111
• 29 Von Hoff  D D, Rozencweig  M, Layard  M, Slavik  M, Muggia  F M. Daunomycin-induced cardiotoxicity in children and adults. A review of 110 cases.  Am J Med. 1977;;  62 200-208
• 30 Wiernik  P H, Banks  P LC, Case  D C Jr, Arlin  Z A, Perlman  P O, Todd  M B, Ritch  P S, Enck  R E, Weitberg  A B. Cytarabine plus idarubicin or daunorubicin as induction and consolidation therapy for previously untreated adult patients with acute myeloid leukemia.  Blood. 1992;;  79 313-319
• 31 Woods  W G, Kobrinsky  N, Buckley  J, Neudorf  S, Sanders  J, Miller  L, Barnard  D, Benjamin  D, DeSwarte  J, Kalousek  D, et al. Intensively timed induction therapy followed by autologous or allogeneic bone marrow transplantation for children with acute myeloid leukemia or myelodysplastic syndrome: a Childrens Cancer Group pilot study.  J Clin Oncol. 1993;;  11 1448-1457