Effekte von Tibolon auf vaskuläre Marker menschlicher weiblicher Koronararterien - Vergleich mit Estradiol/Norethisteron

Zusammenfassung

Fragestellung: Das synthetische Norethynodrel-Derivat Tibolon wird erfolgreich bei der Behandlung klimakterischer Beschwerden sowie zur Prophylaxe der Osteoporose eingesetzt. Im Gegensatz zur Hormonsubstitution gibt es hinsichtlich der Wirkung im kardiovaskulären System bisher kaum Untersuchungen zu möglichen direkten Gefäßeffekten. Da Tibolon pharmakologisch am besten mit einer Estradiol/Norethisteron-Kombination (E2/NET) verglichen werden kann, war das Ziel, diese beiden Behandlungsregime diesbezüglich erstmals direkt in ihrer Wirkung auf menschliche Gefäßzellen zu vergleichen. - Material und Methode: Mit menschlichen, weiblichen Koronarien wurde das für die Fragestellung wichtigste Gefäßbett verwendet. Dabei wurden sowohl Endothel- als auch Muskelzellen untersucht. Tibolon und E2/NET wurden in den Konzentrationen 0,1, 1 und 10 µM getestet. Die Inkubationszeit für die Endothelzellkulturen lag bei 24 Stunden, diejenige für die Muskelzellkulturen bei 7 Tagen. Die Effekte auf Marker für pathophysiologisch verschiedene Fragestellungen wurden vergleichend getestet: Marker der Endothelfunktion wie Prostacyclin, Endothelin und Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1 (PAI-1); Marker der Plaqueinitiierung wie die Adhäsionsmoleküle E-Selectin und ICAM-1 und das Monozytenattraktionsmolekül-1 (MCP-1) sowie Marker der Plaquestabilität wie die Vorstufe der Matrix-Metalloproteinase-1 (pro-MMP-1). - Ergebnisse: Tibolon war in der Lage, die Endothelinsynthese zu reduzieren sowie die Konzentrationen von E-Selectin, PAI-1 und pro-MMP-1 zu senken. Prozentual lag die Hemmung dieser Marker sehr unterschiedlich, im Bereich von 11-42 %. Durch E2/NET konnten vergleichbare Hemmungen festgestellt werden; ein signifikant stärkerer Effekt war auf pro-MMP-1 zu verzeichnen. Darüber hinaus wurden jedoch durch E2/NET auch die Konzentrationen für ICAM-1 und MCP-1 reduziert. Hinsichtlich der Wirkung auf Gefäßmuskelzellen konnte eine Hemmung der Proliferation nur durch E2/NET erreicht werden. - Schlussfolgerungen: In Zellkulturen mit menschlichen, weiblichen Koronarien vermag Tibolon sowohl Marker, die den Vasotonus modulieren, als auch Marker, die in den verschiedenen Stadien der Atherosklerose eine Rolle spielen, positiv zu beeinflussen. Estradiol kombiniert mit Norethisteron ist diesbezüglich genau so effektiv, kann jedoch stärker bzw. zusätzlich Markersysteme positiv verändern, welche für das Frühstadium der Atherogenese und für die Stabilität arteriosklerotischer Plaques von Bedeutung sind. Experimentelle Untersuchungen dieser Art sind wertvoll, um Wirkmechanismen aufzuklären, können jedoch klinische Studien nicht ersetzen.

Effect of tibolone on vascular markers of human female coronary arteries - comparison with estradiol/norethisterone

Summary

Objectives: Tibolone, a synthetic norethynodrel derivative, is effective at alleviating climacteric complaints and for osteoporosis prophylaxis. Concerning the cardiovascular system little data are available on possible direct effects on the vasculature compared with hormone replacement therapy. Since tibolone is pharmacologically best comparable to an estradiol/norethisterone combination (E2/NET), the aim of the present study was to compare these treatment regimens with respect to their effects on human vascular cells, this being the first study to investigate this question. - Material and methods: Human female coronary arteries were used, the most appropriate vessels for our issue in question. The experiments were conducted with endothelial cells as well as smooth muscle cells. Tibolone and E2/NET were tested at the concentrations 0.1, 1 und 10 µM. Incubation time was 24 h for endothelial cell cultures and 7 days for smooth muscle cell cultures. The effects on markers of pathophysiologically different problems were studied in a comparable manner: Markers of endothelial function such as prostacyclin, endothelin and plasminogen-activator-inhibitor-1 (PAI-1), markers of plaque initiation such as the adhesion molecules E-Selectin, ICAM-1 and the monocyte attraction protein-1 (MCP-1) and markers of plaque stability such as the precursor of the matrix-metalloproteinase-1 (pro-MMP-1). - Results: Tibolone reduced the synthesis of endothelin as well as the concentrations of E-Selectin, PAI-1 and pro-MMP-1. The magnitude of the effects on these markers varied and was in the range of 11-42 %. similar inhibitions were seen for E2/NET; yet a significantly stronger inhibitory effect was found for pro-MMP-1. Moreover, E2/NET also reduced concentrations of ICAM-1 and MCP-1. Concerning smooth muscle cells only E2/NET was able to elicit an anti-proliferative effect. - Conclusions: Tibolone can positively influence the synthesis of markers in cell cultures of human female coronary artery which modulate vascular tone and which play a decisive role in the various stages of atherosclerosis. In this respect estradiol combined with norethisterone is as potent as tibolone, in addition this combination is partially more effective and able to influence a wider range of markers which are important in the early stages of atherogenesis or for the stability of atherosclerotic plaques. Experimental studies such as the present one are useful to explore mechanisms, but clearly cannot replace clinical studies.

Schlüsselwörter

Tibolon - Estradiol/Norethisteron - Koronararterien - vaskuläre Marker

Key words

Tibolone - estradiol/norethisterone - human female coronary arteries - vascular markers

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