FGF-2-Interaktionen in Mammakarzinomen und gesundem Brustdrüsengewebe

Zusammenfassung

Fragestellung

Die proliferative und mitogene Wirkung des FGF-2, auch in Mammakarzinomzellen, war bekannt. Die spezifische Bindung von FGF-2 an seinen Tyrosinkinaserezeptor wird durch Heparansulfatproteoglykane (HSPG) reguliert. Bislang ist die Funktion dieser Moleküle beim Wachstum von Mammakarzinomen ungeklärt. Interaktionen zwischen HSPG und FGF-2 in Mammakarzinomen und physiologischem Brustgewebe sollten untersucht werden.

Material und Methodik

In 30 invasiven Mammakarzinomen wurde die Expression verschiedener Heparansulfatproteoglykane (Syndecan-1, Syndecan-4 und Glypican-1) immunhistochemisch untersucht. Des Weiteren wurde die Aufgabe der HSPG bei der Bildung des FGF-2-Signalkomplexes überprüft. Ein lösliches Fusionsprotein des FGF-2-Rezeptors (FR 1-AP) diente als Bindungssonde.

Ergebnisse

Es zeigten sich keine Unterschiede in der Glypican-1-Expression zwischen gesundem Gewebe und Karzinomen. Syndecan-1 wird in normalem Brustdrüsengewebe homogen und in Karzinomen heterogen exprimiert. Syndecan-4 wird stark in gesundem Drüsenepithel exprimiert, in In-situ-Komponenten abgeschwächt und in Karzinomgewebe schwach oder gar nicht. Syndecan-4-Verlust scheint einen aggressiveren Phänotyp der Karzinomzellen zu bedingen. In Endothelzellen der Tumorblutgefäße hingegen zeigt sich ein kräftiger Syndecan-4-Nachweis. Insgesamt zeigen HSPG in Karzinomzellen eine verstärkte FGF-2-Bindung. Der HSPG/FGF-2-Komplex immobilisiert das FGF-2-Rezeptor-Fusionsprotein (FR 1-AP). Insbesondere co-lokalisiert im Mammakarzinomgewebe die Syndecan-1-Expression verstärkt mit einer Bindung des FGF-2-Signalkomplexes. Diese Co-Lokalisation lässt sich auch für die Syndecan-4-Expression in Tumorgefäßendothelien und die Bindung des FGF-2-Rezeptorkomplexes zeigen. Das weist darauf hin, dass Heparansulfate die FGF-2-Signalübertragung fördern können.

Schlussfolgerung

Syndecan-1 trägt indirekt über den FGF-2-Signalkomplex zur Proliferation des Fibroblastenstromas bei. Die Syndecan-4-Hochregulierung im Gefäßendothel der Karzinome könnte über die ermöglichte FGF-2-Wirkung angiogenetische Prozesse unterstützen.

Abstract

Purpose

FGF-2 is a mitogen for many cell types. Stimulation of breast carcinoma cell proliferation by this growth factor has been reported. FGF-2 binding to its receptor tyrosine kinases (RTK) and cellular signaling are modulated by heparan sulfate proteoglycans (HSPGs). The role of these molecules in breast carcinoma growth control is unknown. HSPG alterations in breast carcinomas compared to normal mammary gland should be investigated.

Material and Methods

30 infiltrating breast carcinomas were examined. The ability of HSPGs to promote FGF-2 signaling complex assembly was tested. A FGF-2 ligand and a soluble RTK fusion protein (FR 1-AP) were used as binding probes. HSPG expression was measured by immunohistochemical detection of syndecan-1, syndecan-4 and glypican-1.

Results

Other than normal gland epithelium, carcinoma cell HSPGs show increased FGF-2 binding. HSPG/FGF-2 complexes immobilize soluble FR 1-AP fusion protein, indicating that HSPGs promote FGF-2 signaling. Surprisingly, no single HSPG core protein co-localizes with this binding activity. Syndecan-1 is uniformly present in normal gland epithelium, but heterogeneously expressed in carcinomas. Syndecan-4 is highly expressed in normal gland epithelium, but reduced or lost in most carcinomas. It is lower in infiltrating than in in situ components, if both co-exist. No dramatic changes in glypican-1 expression are observed. Loss of syndecan-4 may convey an infiltrating, migratory phenotype to the carcinoma cells.

Conclusion

The increased ability of carcinoma HSPG to promote FGF-2 signaling complex assembly is likely due to structural abnormalities of HS chains rather than altered core protein expression and may contribute to accelerated proliferation.

Schlüsselwörter

Mammakarzinom - FGF-2 - Syndecan-1 - Syndecan-4 - Glypican-1

Key words

Breast cancer - FGF-2 - Syndecan-1 - Syndecan-4 - Glypican-1

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