Behandlungsbedürftige Osteoporose oder physiologische Osteopenie?

Einige der heute üblichen Auswahlkriterien für Studienprobanden zum Wirksamkeitsnachweis von osteotropen Medikamenten könnten zu einem ungewollt heterogenen Patientenkollektiv führen, da diese Kriterien keine Unterscheidung zwischen Individuen mit gesunden und genetisch bedingten kranken Knochen erlauben. Das gegenwärtige Verständnis der Knochenphysiologie legt nahe, dass zahlreiche biologische Regulationsvorgänge versagen, die eine Osteoporose oder Osteopenie verursachen oder fördern können [34]. Die Bestimmung der Regulationsvorgänge, die ein vorher identifizierter genetischer Faktor verändert hat, könnte dadurch erschwert werden. Es scheint weithin Unkenntnis darüber zu herrschen, wie sich aus einer Minderbeanspruchung ein physiologischer Knochenabbau entwickelt.

Drei Anmerkungen seien zum besseren Verständnis vorangestellt.

1. „Osteoporose” und „Osteopenie” beziehen sich auf 1994 von einem WHO-Expertenkommittee vorgeschlagene Kriterien [29] . Diese Kriterien ( = WHO-Definition) wurden überwiegend von epidemiologischen Daten und Ergebnissen aus mehreren Kohortenstudien mit postmenopausalen Frauen abgeleitet, die mittels Ein- oder Zweienergie-Photonenabsorptiometrie (SPA, DPA) untersucht. Später wurden die Kriterien auch auf die Zweienergie-Röntgenabsorptiometrie (DXA) übertragen. Die WHO-Definition der „Osteoporose” entspricht einer Knochen„masse” von mehr als 2,5 Standardabweichungen unterhalb des Referenzkollektivs 20 - 40-Jähriger (T-Score <-2,5), eine „Osteopenie” einem T-Score zwischen -1,0 und -2,5. Bei dieser WHO-Definition bleibt die Pathogenese der Erkrankungen unberücksichtigt. Es wird sogar unterstellt, dass „Osteoporose” und „Osteopenie” verschiedene Schweregrade ein- und derselben Erkrankung sind, vergleichbar mit den Hämoglobinwerten bei einer leichten und schweren Anämie. Aus diesen Gründen wurde die Anwendung dieser WHO-Kriterien in einem Osteoporose-Therapiekonzept jüngst von uns in Frage gestellt [30] [43].

2. Osteoporose und Osteopenie (ohne Anführungszeichen) unterscheiden sich von der WHO-Definition; sie stehen für die tatsächlichen Erkrankungen.

3. Eine Vielzahl physiologischer Zusammenhänge bestehen zwischen einer Osteopenie oder Osteoporose und den sie verursachenden oder fördernden genetischen oder nicht-genetischen Störungen. Einige der Verknüpfungen, die wahrscheinlich von einer großen Zahl von Genen abhängen, sind knochenspezifisch, andere nicht.

Die Charakteristika des Utah-Paradigmas werden in dieser Arbeit im Hinblick auf die einleitenden Bemerkungen zusammengefasst [17] [26] [27] [45] [51] [52]. Der Bundesausschuss der Ärzte und Krankenkassen kam rückblickend zu einer negativen Bewertung der Osteodensitometrie bezüglich ihrer diagnostischen Relevanz [37]. Das Utah-Paradigma belegt die aus den Kriterien der „Evidenzbasierten Medizin” abgeleitete Kritik, wie sie der Bundesausschuss äußert, durch eine andere Definition von Osteoporose.

Knochenphysiologie: drei Annahmen des Utah-Paradigmas

Annahme 1: Nach der Geburt besitzen krafttragende Knochen von gesunden Säugern gerade eine ausreichende Festigkeit, um die Entstehung von spontanen Frakturen durch willkürliche Kräfte zu verhindern, unabhängig davon, ob diese Kräfte anhaltend schwach, normal oder sehr groß sind [15].

Angenommen, die „mechanische Kompetenz” sei das höchste Kriterium für den gesunden Zustand eines Knochens und das Hauptziel seiner biologischen Bestimmung, dann könnten nur Funktionsstörungen der Knochenbiologie das Erreichen dieser mechanischen Kompetenz verhindern. Das Erlangen der mechanischen Kompetenz hätte Vorrang vor den meisten anderen Funktionen des Knochens. Entsprechend dieser Annahme würde der gesunde Zustand eines Knochens nicht allein von seiner Festigkeit oder „Masse” als eigenständigen Eigenschaften abhängen, sondern vom Verhältnis zwischen der Festigkeit des Knochens, den auf ihn einwirkenden Kräften und sich ergebenden spontanen Frakturen.

Annahme 2: Die Festigkeit des gesamten Knochens ist bei allen Osteoporosen und Osteopenien reduziert, unabhängig davon, wie sie definiert werden.

Es hat sich gezeigt, dass der Knochenmineralgehalt (BMC), die Knochenmineraldichte (BMD), Knochenfestigkeit-Indizes (BSI), Ultraschallmesswerte sowie negative T-Scores und Z-Scores, die sich auf ein altersgleiches Referenzkollektiv beziehen, unterschiedlich unzuverlässige Hinweise auf die Knochenfestigkeit geben [8-11] [15] [20] [28] [54] [57] .

Annahme 3: Die postnatal vorhandene Knochenfestigkeit von Säugern setzt sich aus zwei Komponenten zusammen: einer bereits bei der Geburt vorhandenen und weiteren später hinzukommenden. Bei der Geburt sind durch das Genom [36] [39] die Knochen in utero bereits mit ihrer grundlegenden Anatomie und ihrer biologischen Funktionsweise ausgestattet, die eine Anpassung an spätere Einflüsse erlaubt. Diese Ausgangsbedingungen entsprechen dem neonatalen Phänotyp, zu verstehen wie die Angaben in einer mathematischen Gleichung [15]. Zu jedem Zeitpunkt nach der Geburt zeigen Knochen von neonatal gelähmten und normalen Gliedmaßen typische Unterschiede in ihrer Festigkeit und in anderen Merkmalen. Diese Unterschiede beruhen auf Anpassungen an mechanische Kräfte, die zu den Ausgangsbedingungen bei gesunden Gliedmaßen hinzukommen. Sie repräsentieren folglich den normalen postnatalen Phänotyp. Dagegen zeigen Knochen von vollständig gelähmten Gliedmaßen die Ausgangsbedingungen, vermutlich beeinflusst durch genetische Faktoren und postnatal wirkende Hormone. Da sie jedoch nicht durch normale mechanische postnatale Kräfte beeinflusst sind, repräsentieren sie den anormalen postnatalen Phänotyp. Ein vollständiger Knochenabbau findet selbst nie bei ausschließlicher und permanenter Minderbeanspruchung statt; der bestehenbleibende Anteil könnte hierbei die Ausgangsbedingungen repräsentieren.

Knochenfestigkeit: vier physikalische Determinanten und ihre osteodensitometrische Bestimmung mit SPA, DPA und DXA

Die vier Determinanten der Knochenfestigkeit [35] sind:

• die Materialeigenschaften des Knochens, die in erheblichem Ausmaß von den genetischen Informationen in den Osteoblasten abhängen;

• die Menge und Art des Knochengewebes im Organ Knochen (der Faktor „Masse”);

• die Form und die Größe des Knochens sowie die räumliche Verteilung des Knochengewebes (der Faktor „Architektur”);

• etwaige Materialermüdung und Mikroläsion des Knochens.

Keine derzeitige verfügbare absorptiometrische Methode kann den Faktor Masse (a) oder Mikroläsion (d) zuverlässig bestimmen [11] [28]. Indikatoren der Knochenmasse (b) wie die Knochendichte (BMD) oder der Knochenmineralgehalt (BMC) sind unterschiedlich unzuverlässige Parameter für die Knochenfestigkeit; BMD-Werte sind besonders unzuverlässig [1] [47] . Als extremes Beispiel unterscheiden sich die Femora von Maus und Pferd über 1000-fach in der Festigkeit, haben aber fast die gleiche volumetrische Dichte oder Werte für die Schallgeschwindigkeit (SOS). Wenn die Knochen dieser Tiergattung jedoch mechanisch kompetent sind, also Annahme 1 erfüllen, sind sie anhand dieses Kriteriums als gleich gesund anzusehen.

Die quantitative Computertomographie kann sowohl den Anteil der Knochenmasse (b) als auch den der Architektur (c) an der Knochenfestigkeit bestimmen. Aus diesen Daten kann eine geeignete Software Knochenfestigkeitsindizes (BSI) berechnen, mit denen zuverlässig auf die Festigkeit des Knochens geschlossen werden kann [1] [9] [25] [41] [57]. Jedoch kann kein Indikator der Knochenfestigkeit allein - unabhängig von seiner Richtigkeit - den gesunden Zustand eines Knochens, also seine mechanische Kompetenz (Annahme 1), bestimmen.

Wiederholte Verformungen, die im Knochen Mikroläsionen (d) verursachen, können von den multizellulären Grundeinheiten aufgespürt und in begrenztem Umfang repariert werden [3] [12]. Jedoch können Verformungen die den Arbeits-Schwellenwert für Mikroläsionen überschreiten, mehr Mikroläsionen erzeugen als repariert werden können - wie z. B. bei Marschfrakturen. Die zunehmende Zahl von Mikroläsionen würde auch bei einer echten Osteoporose „Spontanfrakturen” verursachen oder begünstigen [15] [34]. Mikroläsionen nehmen bei fehlerhaften Materialeigenschaften bereits bei normalen Verformungen zu.

Modeling und Remodeling: zwei biologische Determinanten der Knochenfestigkeit

Zwei mit der Nierenfunktion vergleichbare Regelmechanismen sind in erster Linie für die (postnatale) Knochenfestigkeit verantwortlich [25] [35].

Auf einen Knochen als Entität oder das ganze Skelett ausgedehnt, kann Modeling durch Resorptions- und Formationsverschiebung die Knochenfestigkeit erhöhen, indem die Knochenmasse erhöht und die Knochenarchitektur verändert wird [35].

Remodeling durch die multizellulären Grundeinheiten kann die Knochenfestigkeit erhalten oder vermindern, und selten, falls überhaupt, erhöhen [26] [52] . Bei Minderbeanspruchung wird durch Remodeling trabekulärer und endokortikaler Knochen in der Nähe des Knochenmarks abgebaut [14]. Es entsteht eine Osteopenie vom Minderbeanspruchungs-Typ, bei der Knochenmasse, kortikale Dicke und Spongiosamasse reduziert sind. Der äußere Knochenquerschnitt bleibt erhalten, der Markraum wird erweitert, und die intrakortikale Porosität wird nur wenig verändert. Dadurch nimmt die Knochenbrüchigkeit zu. Prinzipiell könnte eine Osteopenie durch ein ausbleibendes Modeling (keine Zunahme von Knochenmasse), durch Minderbeanspruchungs-Remodeling (Abnahme von Knochenmasse) oder durch eine Kombination aus beiden verursacht werden. Offensichtlich werden alle im Erwachsenenalter erworbenen Osteopenien durch Minderbeanspruchungs-Remodeling verursacht, sei es unter den terrestrischen Bedingungen der Schwerkraft oder bei Schwerelosigkeit [4] [5] [15] [44] [55] .

Kontrolle von Modeling und Remodeling. Die auf Knochen einwirkenden Kräfte erzeugen verformungsabhängige Signale [17] [33-35] [60] . Schwellenbereiche dieser Signale scheinen in Zellen des Skeletts als genetische Standards verankert zu sein. Kybernetische Überlegungen [56] legen nahe, dass diese Zellen die verformungsabhängigen Signale mit den Standards vergleichen (Abb.1). Bei einer Abweichung würde ein entsprechendes biochemisches „Fehlersignal” eine Korrektur veranlassen. Beim Signal „zu niedrige Knochenfestigkeit”, überschreitet die verformende Kraft eine höhere Modeling-Schwelle, so dass durch mechanisch kontrolliertes Modeling - nicht durch Osteoblasten allein - die Knochenfestigkeit erhöht wird [35]; andernfalls unterbleibt dieses Modeling. Beim Signal „zu hohe Knochenfestigkeit” bleiben die verformenden Kräfte unterhalb der Remodeling-Schwelle mit der Folge, dass beim Remodeling im Minderbeanspruchungs-Modus Knochen im Bereich des Markes abgebaut und die Knochenfestigkeit reduziert wird. Dies führt zu einer Minderbeanspruchungs-Osteopenie. Wenn die verformende Kraft diese Schwelle überschreitet, wird beim Remodeling im Erhaltungsmodus die Knochenfestigkeit bewahrt und eine Osteopenie oder das Fortschreiten einer bereits bestehenden Osteopenie verhindert.

Abb. 1 Darstellung des Regelkreises Muskel-Knochen. Störgrößen (z. B. Schwerkraft) sind von außen einwirkende Kräfte und/oder Anforderungen, deren Überwindung eine Bewegung des Muskel-Knochen-Apparates erfordert. Das System wird als Mechanostat bezeichnet.

Die Anhebung beider Schwellenwerte würde eine Minderbeanspruchungs-Osteopenie verursachen. Ein Beispiel für eine genetische Erhöhung der Schwellenwerte sind die Typen der Osteogenesis Imperfecta [15]. Humorale Faktoren wie Prednison und Östrogenmangel in der Menopause können diese Schwellen anheben [4] [6] [16] , Androgene, Somatomedin oder Parathormon können sie senken [18] [31].

Rolle der Muskeln. Die Festigkeit des Knochens wird durch die maximal mögliche Verformung kontrolliert, die - ausgenommen durch Kräfte bei Traumata - durch Muskeln und nicht durch das Körpergewicht erzeugt wird [35] [46]. Normalerweise steigt die Muskelkraft während des Wachstums an, erreicht im jungen Erwachsenenalter einen Höhenpunkt und nimmt bis zum Alter von 75 Jahren auf die Hälfte der eines jungen Erwachsenen ab [2]. Aus diesen Gründen haben normalerweise starke Muskeln starke Knochen, dauerhaft schwache Muskeln schwache Knochen zur Folge. Die neuromuskuläre Physiologie, die Muskelanatomie sowie die Muskelkraft beeinflussen die postnatale Knochenfestigkeit. Neben anderen Faktoren können Gene, Krafttraining, Wachstumshormon, Derivate der Nebennierenrindenhormone, Vitamin D und Androgene die Muskelkraft und damit auch die Knochenfestigkeit beeinflussen [1] [2] [7] [20] [21] [40] [42] [51].

Mediatormechanismus im Knochenmark. Endokortikaler und trabekulärer Knochen wird durch Modeling und Remodeling reguliert [14]. Bei normaler oder erhöhter mechanischer Beanspruchung oder unter Östrogeneinfluss bewirkt dieser Mechanismus im Knochenmark, dass durch Remodeling im Konservierungsmodus marknaher Knochen erhalten bleibt und eine Osteopenie oder deren Fortschreiten verhindert wird. Bei plötzlich eintretender Minderbeanspruchung [4], akutem Östrogen- [6] [16] [22] oder Androgenmangel [59] , sowie unter Adrenokortikosteroidanaloga würde dieser Mechanismus dazu führen, dass sich durch Minderbeanspruchungs-Remodeling eine Minderbeanspruchungs-Osteopenie entwickelt.

Die Kombination aller zuvor erwähnten Faktoren ergibt ein System mit negativer Rückkopplung, den Mechanostat [13] [35] . Vermutlich erlaubt dieses System dem Knochen, seine mechanische Kompetenz zu erfüllen (Annahme 1). Die meisten nicht-mechanischen Faktoren (z. B. Therapeutika) könnten die zeitliche und räumliche mechanostatische Steuerung von Modeling und Remodeling zwar unterstützen oder beeinflussen, sie aber nicht ersetzen [9] [26] [38] [45] .

kurzgefasst: Auf die Knochen einwirkende Kräfte erzeugen verformungsabhängige Signale, die das Modeling und Remodeling kontrollieren. Im Erwachsenenalter erworbene Osteopenien entstehen durch Minderbeanspruchungs-Remodeling. Die Festigkeit des Knochens wird durch die maximal mögliche Verformung kontrolliert und kann durch derzeitig verfügbare absorptiometrische Methoden nur unzureichend ermittelt werden. Auch Mikroläsionen und Materialeigenschaften als Determinanten der Festigkeit können damit nicht zuverlässig bestimmt werden.

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