Pathogenese des Pankreaskarzinoms

Zusammenfassung

Im Gegensatz zum übrigen Gastrointestinaltrakt findet sich im normalen Pankreas eine sehr geringe Proliferationsrate, daher kann man davon ausgehen, dass der Eintritt von Pankreaszellen in den Zellzyklus den ersten Schritt in der Tumorentwicklung darstellt. Im Zellzyklus gibt es Kontrollpunkte, so genannte „Checkpoints”, an denen das Durchlaufen des Zellzyklus überwacht wird, um die korrekte Verdopplung des gesamten Genoms bei der Zellteilung zu gewährleisten. Der Verlust eines oder mehrerer dieser Kontrollpunkte führt zur Akkumulation von strukturellen genetischen Veränderungen, die letztlich zur malignen Entartung führen. Maligne Zellen sind durch ungehindertes Wachstum charakterisiert, durch Eindringen in das umliegende Gewebe und durch Metastasierung. Alle diese Eigenschaften können auf genetische Veränderungen und deren funktionelle Konsequenz zurückgeführt werden. Die Aktivierung des Proto-Oncogens K-Ras und die Inaktivierung der Tumorsuppressorgene INK4a, p53 und SMAD4 sind charakteristisch für das Pankreaskarzinom. Es wurde ein Tumorprogressionsmodell aufgestellt, in dem duktale intraepitheliale Neoplasien die Vorläuferläsionen darstellen. Eine sequenzielle Abfolge von genetischen Ereignissen wird derzeit erarbeitet. Keimbahnmutationen in spezifischen Genen wurden bei familiären Formen des Pankreaskarzinoms nachgewiesen.

Literatur

• 1 Rozenblum E, Schutte M, Goggins M. et al . Tumor-suppressive pathways in pancreatic carcinoma.  Cancer Research. 1997;  57 1731-1734
• 2 Almoguera C, Shibata D, Forrester K. et al . Most human carcinomas of the exocrine pancreas contain mutant c-K-ras genes.  Gell. 1988;  53 549-554
• 3 Caldas C, Kern S E. K-ras mutation and pancreatic adenocarcinoma.  International Journal of Pancreatology. 1995;  18 1-6
• 4 Shirasawa S, Furuse M, Yokoyama N. et al . Altered growth of human colon cancer cell lines disrupted at activated K-ras.  Science. 1993;  260 85-86
• 5 Quaife C J, Pinkert C A, Ornitz D M. et al . Pancreatic neoplasia induced by ras expression in acinar cells of transgenic mice.  Cell. 1987;  48 1023-1034
• 6 Wagner M, Greten F R, Weber C K. et al . A murine tumor progression model for pancreatic cancer recapitulating the genetic alterations of the human disease.  Genes & Development. 2001;  15 286-93
• 7 Johnson L, Mercer K, Greenbaum D. et al . Somatic activation of the k-ras oncogene causes early onset lung cancer in mice.  Nature. 2001;  11 2468-2481
• 8 Caldas C, Hahn S A, da Costa L T. et al . Frequent somatic mutations and homozygous deletions of the p16 (MTS1) gene in pancreatic adenocarcinoma.  Nature Genetics. 1994;  8 27-32
• 9 Serrano M, Lee H, Chin L. et al . Role of the INK4a locus in tumor suppression and cell mortality.  Cell. 1996;  85 27-37
• 10 Schutte M, Hruban R H, Geradts J. et al . Abrogation of the Rb/p16 tumor-suppressive pathway in virtually all pancreatic carcinomas.  Cancer Research. 1997;  7; 57 3126-3130
• 11 Gruis N A, van der Velden P A, Sandkuijl L A. et al . Homozygotes for CDKN2 (p16) germline mutation in Dutch familial melanoma kindreds.  Nature Genetics. 1995;  10 351-353
• 12 Goldstein A M. et al . Increased risk of pancreatic cancer in melanoma-prone kindreds with p16INK4 mutations.  New England Journal of Medicine. 1995;  333 970-974
• 13 Whelam A J, Bartsch D, Goodfellow P J. Brief report: a familial syndrome of pancreatic cancer and melanoma with a mutation in the CDKN2 tumor-suppressor gene.  New England Journal of Medicine. 1995;  333 975-977
• 14 Lynch H T, Fitzsimmons M L, Smyrk T C. et al . Familial pancreatic cancer: clinicopathologic study of 18 nulear families.  American Journal of Gastroenterology. 1990;  85 54-60
• 15 Levine A J. p53, the cellular gatekeeper for growth and division.  Gell. 1997;  88 323-331
• 16 Barton C M, Staddon S L, Hughes C M. et al . Abnormalities of the p53 tumour suppressor gene in human pancreatic cancer.  British Journal of Cancer. 1991;  64 1076-1082
• 17 Redston M S, Caldas C, Seymour A B. et al . p53 mutations in pancreatic canrcinoma and evidence of common involvement of homocopolymer tracts in DNA microdeletions.  Cancer Research. 1998;  54 3025-3033
• 18 Strong L C, Stine M, Norsted T L. Cancer in survivors of childhood soft tissue sarcoma and their relatives.  J. Natl. Cancer Inst. 1987;  79 1213-1220
• 19 Li F P, Fraumeni J F Jr, Mulvihill J J. et al . A cancer family syndrome in twenty-four kindreds.  Cancer Research. 1988;  48 5358-5362
• 20 Wrana J L. Regulation of Smad activity.  Gell. 2000;  100 189-192
• 21 Hahn S A, Schutte M, Hoque A T. et al . DPC4, a candidate tumor suppressor gene at human chromosome 18q21.1.  Science. 1996;  271 350-353
• 22 Scharte-Waldhoff l, Volpert O V, Bouck N P. et al. Smad4/DPC4-mediated tumor suppression through suppression of angiogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences.  USA. 2000;  97 9624-9629
• 23 Tascilar M, Skinner H G, Rosty C. et al . The Smad4 protein and prognosis of pancreatic ductal adenocarcinoma.  Clinical Cancer Research. 2001;  7 4115-4121
• 24 Kinzler K, Vogelstein B. Lessions from hereditary colorectal cancer.  Gell. 1996;  87 159-170
• 25 Longegger D S, Shinozuka H, Dekker A. Focal acinar cell dysplasia in human pancreas.  Cancer. 1980;  45 534-540
• 26 Klöppel G. Pathology of nonendocrine pancreatic tumors,. New York; Raven Press 1993: 871-898
• 27 Pour P M, Weide L, Liu G. et al . Experimental evidence for the origin of ductal-type adenocarcinoma from the islets of Langerhans American Journal of Pathology.  1997;  150 2167-2180
• 28 Willentz R E, Geradts J, Maynard R. et al . Inactivation of the p16 (INK4A) tumor-suppressor gene in pancreatic duct lesions: loss of intranuclear expression.  Cancer Research. 1998;  58 4740-4744
• 29 Hruban R H, Wilentz R E, Goggins M. et al . Pathology of incipient pancreatic cancer.  Annals of Oncology. 1999;  10 S9-S11
• 30 Hruban R H, Wilentz R E, Kern S E. Genetic progression in the pancreatic ducts.  American Journal of Pathology. 2000;  156 1821-1825
• 31 Wilentz R E, lacobuzio-Donahue C A, Argani P. et al . Loss of expression of Dpc4 in pancreatic intraepitheial neoplasia: evidence that DPC4 inactivation occurs late in neoplastic progression.  Cancer Research. 2000;  60 2002-2006
• 32 Hruban R H, Adsay N V, Albores-Saavedra J. et al . Pancreatic intraepithelial neplasia: a new nomenclature and classification System for pancreatic duct lesions.  Am. J. Surg. Path. 2001;  25 579-586
• 33 Kern S, Hruban R, Hollingsworth M A. et al . A white paper: the product of a pancreas cancer think tank.  Cancer Research. 2001;  61 4923-4932
• 34 Sommers S C, Murphy S A, Warren S. Pancreatic duct hyperplasia and cancer.  Gastroenterology. 1954;  27 629-640
• 35 Cubilla A L, Fitzgerald P J. Morphological lesions associated with human primary invasive nonendocrine pancreatic cancer.  Cancer Research. 1976;  36 2690-2698
• 36 Furukawa T, Chiba R, Kobari M. et al . Varying grades of epithelial atypia in the pancreatic ducts of humans: classification based on morphometry and multivariate analysis and correlated with positive reactions of carcinoembryonic antigen.  Archivs of Pathology & Laboratory Medicine. 1994;  118 227-234
• 37 Kozuka S, Sassa R, Taki T. et al . Relation of pancreatic duct hyperplasia to carcinoma.  Cancer. 1979;  43 1418-1428
• 38 Klöppel G, Bommer G, Rückert K. et al . Intraductal proliferation in the pancreas and its relationship to human and experimental carcinogenesis.  Virchows Archiv. 1980;  387 221-233
• 39 Moskaluk C A, Hruban R H, Kern. SE p16 and K-ras gene mutations in the intraductal precursors of human pancreatic adenocarcinoma.  Cancer Research. 1997;  57 2140-2143
• 40 Goggins M, Schutte M, Lu J. et al . Germline BRCA2 gene mutations in patients with apparently sporadic pancreatic and biliary adenocarcinomas.  Cancer Research. 58 5360-5364
• 41 DiGuiseppe J A, Hruban R H, Offerhaus G JA. et al . Detection of K-ras mutations in mucinous pancreatic duct hyperplasia from a patient with a family history of pancreatic caarcinoma.  American Journal of Pathology. 1994;  144 889-895
• 42 Yamano M, Fujii H, Takagaki T. et al . Genetic progression and divergence in pancreatic carcinoma.  American Journal of Pathology. 2000;  156 2123-2133
• 43 Day J D, DiGuiseppe J A, Yeo C J. et al . Immunhistochemical evaluation of HER-2/neu oncogene expression in pancreatic adenocarcinoma and pancreatic intraepithelial neoplasmas.  Hum. Pathol. 1996;  27 119-124
• 44 DiGuiseppe J A, Hruban R H, Goodman S N. et al . Overepxression of p53 protein in adenocarcinoma of the pancreas.  American Journal of Clinical Pathology. 1994;  101 684-688
• 45 Lüttges J, Galehdari H, Bröcker V. et al . Allelic loss is often the first hit in the biallelic inactivation of the p53 and DPC4 genes during pancreatic carcinogenesis.  American Journal of Pathology. 2001;  158 1677-1683
• 46 Brat D J, Lillemoe K D, Yeo C J. et al . Progression of pancreatic intraductal neoplasias (high-grade PanlN) to infiltating adenocarcinoma of the pancreas.  American Journal of Surgical Pathology. 1998;  22 163-169
• 47 Brockie E, Anand A, Albores-Saavedra J. Progession of atypical ductal hyperplasia/carcinoma in situ of the pancreas to invasive adenocarcinoma.  Ann. Diag. Pathol. 1998;  2 286-292
• 48 Tada M, Ohashi M, Shiratori Y. et al . Analysis of K-ras gene mutation in hyperplastic duct cells of the pancreas without pancreatic disease.  Gastroenterology. 1996;  110 227-31
• 49 Lüttges J, Schlehe B, Menke M AOH. et al . The K-ras mutation pattern in pancreatic ductal adenocarcinoma is usually identical to that in associated normal, hyperplastic and metaplastic duct epithelium.  Cancer. 1999;  85 1703-1710
• 50 Lüttges J, Diederichs A, Menke M AOH. et al . Ductal lesions in patients with chronic pancreatitis show K-ras mutations in a frequency similar to that in the normal pancreas and lack nuclear immunoreactivity for p53.  Cancer. 2000;  88 2495-2504
• 51 Apple S K, Hecht J R, Lewin D N. et al . Immunhistochemical evaluation of K-ras, p53, and HER-2/neu expression in hyperplastic, dysplastic, and carcinomatous lesions of the pancreas: evidence for multistep carcinogenesis.  Hum. Pathol. 1999;  30 123-129
• 52 Boschman C R, Stryker S, Reddy J K. et al . Expression of p53 protein in precursor lesions and adenocarcinoma of human pancreas.  American Journal of Pathology. 1994;  145 1291-1295
• 53 Heimöller E, Dietmaier W, Zirngibl H. et al . Molecular analysis of microdissected tumors and preneoplastic intraductal lesions in pancreatic carcinoma.  American Journal of Pathology. 2000;  157 83-92