Diagnostik, Therapie und Prävention der Influenza (Virusgrippe)

Pathophysiologie und Epidemiologie

Influenza-Virusinfektionen, die zur Virusgrippe führen, bedingen weltweit jedes Jahr eine erhebliche Mortalität und Morbidität. Dabei nimmt die Influenza wegen ihres besonderen Potentials, epidemische Infektionen zu erzeugen, eine Sonderstellung unter den akuten respiratorischen Erkrankungen ein. Der Verlauf einer Virusgrippe wird im Wesentlichen bestimmt durch die Virulenz bzw. Pathogenität des Virus auf der einen Seite und auf der anderen Seite durch die allgemeine und spezifische Immunkompetenz der betroffenen Person. Die spezielle Pathophysiologie der Virusgrippe ist recht gut bekannt [1]. Die Infektionsübertragung erfolgt in der Regel auf dem Luftwege mittels eines Aerosols, das beim Husten oder Niesen von erkrankten Personen abgegeben wird. Aerosolpartikel von weniger als 10 µm werden dann in der Regel über die Hände auf die Schleimhäute des Respirationstraktes oder die Konjunktiven übertragen. Eine Inhalation der Aerosole ist jedoch ebenso möglich.

Trifft das Virus auf eine immunologisch naive Person, so dauert die Produktion von spezifisch gegen das Influenza-Virus gerichteten T-Zellen in der Regel 1 - 2 Tage. Spezifische Immunglobuline der IgA-, IgM- und IgG-Klasse lassen sich in der Regel erst nach Abklingen des akuten Krankheitsbildes nachweisen. Diese vermitteln also einen immunologisch-kompetenten Schutz nur bei einer erneuten Infektion mit Viren, die identische oder nahe verwandte Antigenstrukturen haben [1] [2].

Influenzaviren gehören zur Familie der Orthomyxoviren und gliedern sich in die Gruppe der Influenza A- und Influenza B-Viren. Auf der Oberfläche der Viren befinden sich Hämagglutinine und Neuraminidasen. Hämagglutinine und Neuraminidasen unterliegen einer ständigen Veränderung ihres molekularen Aufbaus. Da sie für das Immunsystem die wichtigsten antigenen Strukturen darstellen, bedingt die Veränderung dieser Moleküle immer neue Kombinationen von Antigenstrukturen [2]. Geringe Strukturänderungen, die kontinuierlich auftreten, werden als Antigendrift bezeichnet, der dem Immunsystem eine partielle Wiedererkennbarkeit antigener Struktur erlaubt und somit eine Teilimmunität hinterlässt, die jedoch abhängig vom Verbreitungsgebiet der Virustypen die jährlich im Winterhalbjahr auftretenden Epidemien nicht völlig verhindern kann. Ausgeprägtere Änderungen bezeichnet man als Antigenshift. Hierbei ist die Änderung der Antigenstruktur so umfassend, dass sie dem Immunsystem vollkommen unbekannt ist. Solche Änderungen treten im Verlauf mehrerer Jahre bis Jahrzehnte auf und führen zu neuen, oft weltweiten Pandemien, da sie auf ein vollkommen naives humanes Immunsystem treffen [2] [3].

Während die Grippeviren einerseits die erhebliche Morbidität weltweit induzieren, sind die bakteriellen Superinfektionen außerhalb von Pandemien im Wesentlichen für die zusätzliche Mortalität verantwortlich [4]. Influenza-Viren sind in der Lage, das Epithel der Atemwege lytisch zu zerstören und darüber hinaus eine passagere Immunsuppression durch die Verminderung der Zahl durch der in der Mukosa vorhandenen Makrophagen und T-Lymphozyten zu erzeugen. Auf dem Boden der durch eine Zell-Lyse geschädigten Schleimhaut und der Immunitätsverminderung kann es sehr leicht zu bakteriellen Superinfektionen in den tiefen Atemwegen und im Lungenparenchym kommen. Die führenden Erreger sind hierbei Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae und Staphylococcus aureus. Betroffen sind hiervon in erster Linie sehr junge Menschen unterhalb des 4. Lebensjahres und ältere Menschen oberhalb des 60. Lebensjahres. Primäre Pneumonitiden, bedingt durch das Grippevirus selbst, sind Erkrankungen, deren Verlauf sehr variabel ist und vom bloßen Zufallsbefund bis zur Entwicklung eines ARDS reicht. Weitere Komplikationen einer Infektion mit Grippeviren können Myokarditiden mit malignem Verlauf und ZNS-Infektionen mit Meningitiden und Encephalitiden darstellen.

In der Saison 2000/2001 wurde das erste Grippevirus in Deutschland in der 47. Kalenderwoche bei einem Berliner Patienten isoliert [5]. Erst ab Januar 2001 kam es zu einer Ausbreitung der Erkrankung über die Region Berlin-Brandenburg hinaus. Der Höhepunkt der Grippemorbidität wurde in Deutschland im Beginn des Jahres 2001 in der 4. und 5. Woche erreicht. In diesem Zeitraum konnten 75 % aller in Deutschland während des Winters 2000/2001 isolierten Influenza-Viren nachgewiesen werden.

Primär für die Epidemie des Jahres 2000/2001 verantwortlich waren Influenza A-Viren, der Anteil der Influenza B-Virusinfektionen lag bei 4,5 %. Diese wurden jedoch insbesondere gegen Ende der Epidemie nachgewiesen.

Daten über die Verbreitung der Influenza-Virusinfektion werden in Deutschland durch ein Surveillance-System erhoben [6]. Dies beruht auf der Arbeitsgemeinschaft Influenza, der etwa 530 über Deutschland verteilte Arztpraxen angehören. Diese Arztpraxen melden in der Influenza-Saison wöchentlich den Anteil der akuten respiratorischen Infektionen (ARI), die in den einzelnen Praxen diagnostiziert worden sind. Aus langjähriger Erfahrung ist belegt, dass der Verlauf der akuten respiratorischen Infektionen sehr gut mit dem Verlauf der Influenza-Epidemie übereinstimmt. Ein Anstieg der Rate der ARI über einen Schwellenwert hinaus zeigt sehr deutlich den Beginn der Grippevirus-Epidemie an. Grippeepidemien verlaufen in der Regel nach einem typischen Muster, das am Beginn eine Zunahme von akuten Atemwegsinfektionen bei Kindern zeigt. Nach diesem ersten Zeichen der Epidemie findet sich eine erhöhte Erkrankungsrate vorwiegend in Institutionen, wo größere Gruppen von Risikopatienten zusammen leben, wie z. B. in Seniorenheimen. Innerhalb eines Zeitraumes von 2 - 4 Wochen breitet sich die Infektion dann in der Regel innerhalb der Bevölkerung aus. Der Gipfel der Epidemie hält in der Regel 4 - 6 Wochen an, dann kommt es zum langsamen Abflauen der Krankheitswelle.

Darüber hinaus werden von Praxen auch Rachenabstriche angefertigt und in verschiedenen Referenzzentren untersucht. Hier spielt einerseits das nationale Referenzzentrum für Influenza-Viren in Hannover und andererseits das Robert Koch-Institut in Berlin eine führende Rolle. Die Aufgabe des nationalen Referenzzentrums für die Influenza besteht in der Typisierung und Charakterisierung der angezüchteten Influenza-Stämme, der Bestimmung ihrer Subtypen und Varianten sowie in der Charakterisierung der Oberflächenantigene Hämagglutinine und Neuraminidasen mittels Antiseren, Polymerase-Kettenreaktion und Genom-Analyse [7].

Nach dem neuen Infektionsschutz-Gesetz ist der direkte Nachweis von Influenza-Viren meldepflichtig. Auf diese Weise erhält das RKI im Zusammenhang mit den Daten des nationalen Referenzzentrums für Influenza ein gutes Bild über die aktuelle epidemiologische Situation.

Der oben skizzierte Epidemieverlauf gilt allerdings nicht für Viren mit erheblichem Antigenshift, die auf ein immunologisch naives humanes Immunsystem treffen. Epidemien mit solchen Viren können jederzeit zu Pandemien führen, die in der Vergangenheit eine erschreckend Zahl von Opfern gefordert haben. Allein im abgelaufenen Jahrhundert gab es drei weltweite Pandemien: 1918 - 1920 die Spanische Grippe (Influenza Virus A-H1N1), der 20 - 50 Millionen Menschen weltweit zum Opfer fielen; 1957 - 1960 die Asiatische Grippe (Influenza A-H2N2) und 1968 - 70 die Hongkong-Grippe (Influenza A-H3N3) mit jeweils zirka 1 Millionen Todesopfer [3].

Die Vorhersage einer neuen Pandemie ist bisher bedauerlicherweise nicht möglich. Es muss aber unverändert mit dieser Möglichkeit gerechnet werden.

Aus diesem Grund hat eine Arbeitsgruppe des Robert Koch-Institutes Anfang des Jahres 2002 berechnet, dass bei einer neuen Pandemie in Deutschland mit 20 - 25 Millionen Erkrankten gerechnet werden muss, von denen 200 000 Patienten wegen der Grippe hospitalisiert werden müssen. Insgesamt kann mit 120 000 Grippe-bezogenen Todesfällen gerechnet werden und mit einer jährlichen Exzessmortalität von zirka 175 000 Personen [8]. Allein antibiotikapflichtige bakterielle Superinfektionen werden im Falle einer Pandemie in Deutschland bei 1,2 Millionen Patienten erwartet.

Einer Pandemie zu begegnen, wird sich auch in Deutschland als schwierig erweisen.

Die beiden einzigen in Deutschland den Grippeimpfstoff produzierenden Firmen sind zwar in der Lage 3 - 4 Millionen Impfdosen innerhalb von 3 Monaten nach Eingang des Saat-Stammes zu produzieren; da jedoch mit einer europaweiten Verbreitung der Infektion gerechnet werden muss, reduziert sich die Zahl der effektiv für Deutschland zur Verfügung stehenden Impfdosen primär auf 1 Million. Innerhalb von 4 Monaten könnten maximal weitere 4 - 5 Millionen Impfdosen und innerhalb von 5 Monaten 7 - 10 Millionen Impfdosen produziert werden. Auch nach einem Jahr stände allenfalls für die Hälfte der Bevölkerung eine Impfdosis zur Verfügung. Insofern wird man im Falle einer erneuten Pandemie die Impfdosen nach einem spezifischen System abgeben müssen. Nach den Katastrophenplänen des RKI würden zuerst Personen, die im Gesundheitswesen arbeiten, sowie Feuerwehrleute, Polizisten und Personen, die in der Energie- und Wasserversorgung tätig sind, geimpft. Im weitern Verlauf der Epidemie müsste eine Impfstoffabgabe an die Hoch-Risikogruppen (ältere, chronisch kranke Personen sowie Kinder und Jugendliche) erfolgen. Die dritte dann zu berücksichtigende Gruppe umfasst alle Personen, die aufgrund ihres Lebensstils oder ihrer Beschäftigung mit vielen anderen Personen in Kontakt kommen. Dies sind vor allem die Mitarbeiter und Mitarbeiterinnen des öffentlichen Dienstes, die viele Personenkontakte haben, sowie Lehrer, Studenten und Schüler.

Allein um die erstgenannte Gruppe in Deutschland ausreichend gut zu impfen, werden am Beginn einer Epidemie mehr als 7 Millionen Impfdosen gebraucht. Für die Impfung der weiteren genannten Gruppen müssten noch einmal 26 Millionen Impfdosen bereitgestellt werden.

Eine Prophylaxe bzw. Behandlung im Falle einer Pandemie wäre sicherlich auch durch M2-Inhibitoren wie Amantadin und Rimantadin sowie durch Neuraminidase-Inhibitoren möglich [9]. Allerdings erscheint die Bereitstellung entsprechend großer Mengen aus ökonomischen und logistischen Gründen nicht realistisch. Insofern muss im Fall einer Pandemie auch an die Möglichkeiten der Übertragungsverhinderung gedacht werden. Über die Effektivität solcher Maßnahmen, wie z. B. die Schließung von Schulen, Universitäten und, wo immer möglich, anderen Institutionen, in denen in großem Umfang Personenkontakte stattfinden, ist nichts Eindeutiges bekannt. Prophylaktische Maßnahmen zur Verhinderung der bakteriellen Superinfektion stehen nicht zur Verfügung.

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