Erste Ergebnisse zum Einfluss von Genvariationen an Glutathion S-Transferase, Cytochrome P450 und Tumor Nekrose Factor Genorten auf die Entstehung von Mehrfachkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich

Zusammenfassung

Hintergrund: Bisher konnte eine Prädisposition bei der Entstehung von Kopf-Hals-Karzinomen an polymorphen Genorten der entgiftenden Enzyme Glutathion S-Transferase (GST) und Cytochrom P450 (CYP) und im Tumor Nekrose Faktor (TNF) nachgewiesen werden. Patienten, bei denen die Tumorentstehung mehrmals unabhängig voneinander abläuft, lassen eine Kumulation von Risikogenen vermuten.

Methode: Wir beschreiben die Häufigkeit von GST-, CYP- und TNF-Genpolymorphismen in einer Gruppe von Patienten mit Einfachtumoren, Mehrfachtumoren und Kontrollpersonen.

Ergebnisse: GSTT1 0 war bei Patienten mit Mehrfachtumoren nahezu doppelt so häufig nachweisbar (36,8 %) verglichen mit Kontrollpersonen (22,2 %) oder Patienten mir Einfachtumoren (21,2 %). Der GSTM3 AA-Genotyp, war bereits bei Patienten mit Einfachtumoren (76,6 %) gegenüber der Kontrollgruppe (66,5 %) erhöht. In der Mehrfachtumorgruppe zeigte sich eine weitere Zunahme dieses Genotyps (82,1 %), ohne dass statistische Signifikanz erreicht wurde. Das bereits bei Einfachkarzinomen nachgewiesene TNF-Risikoallel B3 (B3-Allel: 22,5 %, B3/B3-Genotyp: 10,8 %) war bei Patienten mit Mehrfachtumoren sowohl heterozygot (30,3 %) als auch homozygot (15,8 %) signifikant häufiger nachweisbar.

Schlussfolgerungen: Bisher ermittelte Risikogenotypen in entgiftenden Enzymen und im TNF zeigten eine zunehmende Kumulation bei Patienten mit Mehrfachtumoren. Für die Entstehung von Mehrfachtumoren spezifische Genvariationen konnten nicht ermittelt werden.

Abstract

Background: The polymorphic gene loci of the detoxifying enzymes GST and CYP are susceptibility factors for single head and neck cancer. In patients with multiple cancer development a cumulation of genetic risk factors can be assumed.

Methods: Accordingly, we have examined genotype frequencies at GSTM1, GSTT1, GSTM3, GSTP1, CYP2D6, CYP1A1, CYP2E1, and TNF loci, in patients with single and multiple squamous cell carcinoma (SCC) of the head and neck, and controls.

Results: GSTT1 0 was increased in multiple SCC patients (36,8 %) compared with single SCC patients (21,2 %) and controls (22,2 %). GSTM3 AA was more frequent in the single SCC patients (76,6 %) and multiple SCC patients (82,1 %) compared with controls (66,5 %) but lacked significance. The TNF allele B3 was significantly increased in the single SCC group (B3-allele: 22,5 %, B3/B3 : 10,8 %) and showed a further cumulation in the multiple SCC group (B3 : 30,3 %, B3/B3 : 15,8 %).

Conclusions: Patients suffering from multiple SCC development showed a cumulation of high risk genotypes at GST and TNF gene loci. Specific genetic variations could not be determined.

Glutathion S-Transferase - Cytochrom P450 - Tumor Nekrose Faktor - Mehrfachtumor

Glutathione S-transferase - Cytochrome P450 - Tumor necrosis factor - Multiple head and neck cancer

Literatur

• 1 Blot W J, McLaughlin J K, Winn D M. Smoking and drinking in relation to oral and pharyngeal cancer.  Cancer Res. 1988;  48 3282-3287
• 2 Jahnke V. Bösartige Tumoren des Larynx. In: Naumann HH, Helms J, Herberhold C, Kastenbauer E (Hrsg) Oto-Rhino-Laryngologie in Klinik und Praxis, Bd. 3, Hals. Stuttgart, New York; Thieme 1995: 388-421
• 3 Roots I, Drakoulis N, Brockmöller J. Polymorphic enzymes and cancer risk: concepts, methodology, and data review. In: Kalow W (Hrsg) Pharmacogenetics of Drug Metabolism. New York; Pergamon Press 1992: 815
• 4 Jahnke V, Strange R C, Matthias C, Fryer A A. Erste Ergebnisse über Glutathion-S-Transferase GSTM1 und GSTT1 Genotypen und die genetische Prädisposition beim Larynxkarzinom.  Laryngol-Rhinol-Otol. 1995;  74 691-694
• 5 Trizna Z, Clayman G L, Spitz M R, Goepfert H. Glutathione S-transferase genotypes as risk factors for head and neck cancer.  Am J Surg. 1995;  170 499-501
• 6 Matthias C, Bockmühl U, Jahnke V, Lorries L W, Wolf C R, Jones P W, Alldersea J, Worrall S F, Hand P, Fryer A A, Strange R C. The glutathione S-transferase GSTP1 polymorphism: effects on susceptibility to oral/pharyngeal and laryngeal carcinomas.  Pharmacogenetics. 1998;  8 1-6
• 7 Matthias C, Bockmühl U, Jahnke V, Jones P W, Hayes J, Alldersea J, Gilford J, Bailey L, Bath J, Worrall S F, Hand P, Fryer A A, Strange R C. Polymorphism in cytochrome P450, CYP2D6, CYP1A1, CYP2E1 and glutathione-S-transferase, GSTM1, GSTM3, GSTT1 and susceptibility to tobacco-related cancers: studies in upper aerodigestive tract cancers.  Pharmacogenetics. 1998;  8 91-100
• 8 De Vries N, Drexhage H H, van de Waal L P. Human leukocyte antigens and immunoglobulin allotypes in head and neck cancer patients with and without multiple primary tumors.  Cancer. 1987;  60 957-961
• 9 Matthias C, Jahnke V, Hajeer A, Ollier W, Fryer A A, Strange R C. Einfluss von Genvariationen im Major Histocompatibilitäts-Komplex auf das Entstehungsrisiko von Plattenepithelkarzinomen im Kopf-Hals-Bereich.  Laryngo-Rhino-Otol. 2001;  80 595-600
• 10 Pociot F, Briant L, Jongeneel C V, Molvig J, Worsaae H, Abbal M, Thomsen M, Nerup J, Chambon-Thomsen A. Association of tumor necrosis factor (TNF) and class II major histocompatibility complex alleles with the secretion of TNF-α and TNF-β by human mononuclear cells: a possible link to insulin-dependent diabetes mellitus.  Eur J Immunol. 1993;  23 224-231
• 11 Copper M P, Jovanovic A, Nauta J JP, Braakhuis B JM, DeVries N, van der Waal L P, Snow G B. Role of genetic factors in the etiology of squamous cell carcinoma of the head and neck.  Arch Otolaryngol. 1995;  121 157-1607
• 12 Bongers V, Braakhuis B JM, Tobi H, Lubsen H, Snow G B. The relation between cancer incidence among relatives and the occurrence of multiple primary carcinomas following head and neck cancer.  Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1996;  5 585-598
• 13 Warren S, Gates D C. Multiple primary malignant tumors: a survey to the literature.  Am J Cancer. 1932;  16 1358-1414
• 14 Hong W K, Lippmann S C, Itri L, Karp D, Lee J S, Byers R M, Schantz S P, Kramer A M, Lotan R, Peters L J, Dimery I W, Brown B W, Goepfert M. Prevention of second primary tumors with isoretinoin in squamous cell carcinoma of the head and neck.  N Engl J Med. 1990;  323 795-801
• 15 Schwartz L H, Ozsahin M, Zhang G N, Touboul E, Vataire D F, Andolenko P, Lacau-Saint-Guily J, Laugier A, Schlienger M. Synchronous and metachronous head and neck carcinomas.  Cancer. 1994;  74 933-1938
• 16 Jones A S, Morar P, Phillips D E, Field J K, Husband D, Helliwell T R, Path M CR. Second primary tumors in patients with head and neck squamous cell carcinoma.  Cancer. 1995;  75 1343-1353
• 17 Jovanovic A, van der Tol I GH, Kostense P J, Schulten E AJM, De Vries N, Snow G B, van der Waal I. Second respiratory and upper digestive tract cancer following oral squamous cell carcinoma.  Eur J Cancer. 1994;  30B 225-229
• 18 Popella C, Bödeker R, Glanz H, Köhl S. Mehrfachkarzinome im oberen Aerodigestivtrakt. Teil 1: Mundhöhle und Oropharynx.  Laryngo-Rhino-Otol. 1999;  78 671-678
• 19 Udalova I A, Nedospasov S A, Webb G C, Chaplin D D, Turetskaya R L. Highly informative typing of the human TNF locus using six adjacent polymorphic markers.  Genomics. 1993;  16 180-186
• 20 Matthias C, Branigan K, Jahnke V, Leder K, Haas J, Heighway J, Jones P W, Strange R C, Fryer A A, Hoban P R. Polymorphism within the cyclin D1 gene is associated with prognosis in patients with squamous cell carcinoma of the head and neck.  Clin Cancer Res. 1998;  4 2411-2418
• 21 Dhooge I J, de Vos M, van Cauwenberge P B. Multiple primary malignant tumors in patients with head and neck cancer: results of a prospective study and future perspectives.  Laryngoskope. 1998;  108 250-256
• 22 Slaughter D P, Southwick H W, Smejjkal W. Field cancerisation in oral stratified squamous epithelium: clinical implications of multicentric origin.  Cancer. 1953;  6 963-968