Response Prediction: Molekulare Ansätze und klinischer Alltag

Lokal fortgeschrittene gastrointestinale Tumorerkrankungen zeigen auch nach tumorfreier operativer Entfernung eine überwiegend eingeschränkte Prognose. Multimodale neoadjuvante Therapiekonzepte können die Prognose der Patienten verbessern, die auf eine Vorbehandlung ansprechen. Die Ansprechraten für Adenokarzinome des Ösophagus und Magens betragen weniger als 50 Prozent. Die frühzeitige Erkennung oder Vorhersage eines Therapieansprechens kann ineffektive Therapien verhindern bzw. Änderungen des therapeutischen Vorgehens bewirken. Die Zeitachse der Feststellung des Therapieansprechens umfasst den prognostischen Outcome des Patienten, die histopathologische Beurteilung des Operationsresektats, die konventionelle endoskopische und bildgebende Evaluation nach Abschluss einer Vorbehandlung, eine PET-basierte Frühevaluation nach Therapieeinleitung sowie Ansätze einer prätherapeutischen Prädiktion des Therapieansprechens (Response).

Derzeit ist der klinische Alltag der Prädiktion von Therapieansprechen durch empirische Gesichtspunkte geprägt. Große polypöse Tumoranteile, eine bildgebend gute Vaskularisation sowie histologisch ein geringgradiges Grading und eine hohe Mitoserate sprechen für ein tendenziell gutes Ansprechen. Erfahrungsgemäß ist das Ansprechen des Primärtumors besser als der Lymphknoten sowie endoluminaler besser als intramuraler Tumoranteile. Grundproblem ist die Tumorheterogenität mit unterschiedlichem molekularen Zellprofil, variierender Durchblutung und Oxygenierung.

Eine 35-prozentige Reduktion der FDG-Aufnahme bei einer PET-Untersuchung vor und 14 Tage nach Beginn einer neoadjuvanten Polychemotherapie des lokal fortgeschrittenen Adenokarzinoms des ösophagogastralen Übergangs konnte ein klinisches und histopathologisches Therapieansprechen mit 93-prozentiger Sensitivität und 95-prozentiger Spezifität vorhersagen. Die Ergebnisse dieser Frühevaluation korrelierten signifikant mit dem Überleben der Patienten nach Tumorresektion [1].

Es gibt verschiedene Optionen für eine prätherapeutische Response-Prädiktion. In-vitro-Sensibilitätsassays, pO2-Messungen im Gewebe oder Bestimmungen von Vaskularisationsindizes sind nur einige der verschiedenen experimentellen Ansätze. Insbesondere molekulare Testungen an bioptisch zugänglichem Tumorgewebe erscheinen für die Prädiktion einer tumorspezifischen Response geeignet. Das Enzym Thymidilatsynthase wird durch die Chemotherapiesubstanz 5-Fluorouracil (5-FU) gehemmt. ERCC1 (Excision Repair Cross-Complementing), ein DNA-Reparaturgen, kann z. B. durch Cisplatin verursachte DNA-Quervernetzungen beseitigen. Eine hohe Aktivität der Enzyme geht mit einer geringeren Wirksamkeit von 5-FU bzw. Cisplatin einher. Der quantifizierte RNA-Nachweis beider Enzyme korreliert signifikant mit dem Therapieansprechen und der Prognose neoadjuvant polychemotherapierter (5-FU, Cisplatin, Leukovorin) und resezierter Barrettkarzinome.

Charakteristikum der Onkogenese kann der Verlust verschiedener Genloci sein. Dieser Allelverlust kann die Heterozygotie für das mütterliche und väterliche Allel beseitigen, er wird als „Loss of Heterozygosity” (LOH) bezeichnet. Der Quotient der Summe der gefundenen Allelverluste zur Gesamtanzahl getesteter Genloci wird als „Fractional Allelic Loss” (FAL) bezeichnet und gilt als Maß für die chromosomale Instabilität des Tumorgewebes. Ein hohes Maß an chromosomaler Stabilität im Sinne einer geringen FAL-Rate war signifikant mit einem fehlenden Ansprechen auf eine Cisplatin-basierte Polychemotherapie des lokal fortgeschrittenen Magenkarzinoms korreliert [2].

Kompetente Zellzyklusregulation und Apoptoseinduktion werden oft als Voraussetzung eines guten Ansprechens auf eine Chemotherapie gewertet und mit einer intakten Funktion des p53-Gens assoziiert. Weder Ansprechen auf eine Polychemotherapie noch Prognose der neoadjuvant chemotherapierten und resezierten Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Magenkarzinom waren mit dem p53-Mutationsstatus oder der immunhistochemischen Expression des p53-Genprodukts signifikant korreliert [3].

Während die Response-Frühevaluation durch FDG-PET im Rahmen neoadjuvanter Therapiestudien von Adenokarzinomen des oberen Gastrointestinaltraktes Eingang in den klinischen Alltag findet, sind molekulare Ansätze zur Response-Prädiktion noch in einer experimentellen Evaluationsphase. Chipbasierte Expressionsarrays, Polymorphismus- und Proteomicanalysen stellen zukünftig eine deutliche Erweiterung der molekularen Informationsbasis dar. Eher „Scores” mit Berücksichtigung verschiedener tumorspezifischer Aspekte als einzelne isolierte Parameter könnten zukünftig die Basis einer Prädiktion eines Tumortherapieansprechens darstellen.

Literatur

• 1 Weber W A, Ott K, Becker K. et al . Prediction of Response to Preoperative Chemotherapy in Adenocarcinomas of the Esophagogastric Junction by Metabolic Imaging.  J Clin Oncol. 2001;  19 3058-3065
• 2 Grundei T, Vogelsang H, Ott K. et al . Loss of Heterozygosity and Microsatellite Instability as Predictive Markers for Neoadjuvant Treatment in Gastric Carcinoma. 
• 3 Ott K, Vogelsang H, Mueller J. et al . Chromosomal Instability rather than p53 Mutation is Associated with Response to Neoadjuvant Cisplatin-Based Chemotherapy in Gastric Carcinoma.  Clin Cancer Res. accepted, 2002