Eisenoxidverstärkte MRT inflammatorischer
atherosklerotischer Läsionen: Übersicht
experimenteller und erster klinischer Ergebnisse

Zusammenfassung

Die Atherosklerose ist, wie zahlreiche pathologische Untersuchungen der 1990er Jahre zeigen, eine chronisch entzündliche Erkrankung. Dank dieser grundlegenden Neubewertung und dank neuer plaquestabilisierender Therapien insbesondere durch Lipidsenker (Statine) besteht derzeit ein dringendes klinisches Interesse an der Entwicklung neuer bildgebender Verfahren. Deren Aufgabe sollte die Darstellung der inflammatorischen atherosklerotischen Wandläsion als Ausdruck des aktiv fortschreitenden Krankheitsprozesses sein und die Darstellung von „vulnerablen” oder „high-risk” Läsionen, solchen Läsionen also, von denen ein erhöhtes vaskuläres Risiko ausgeht. Ein Verfahren, dessen Potenzial für diese Fragestellung derzeit geprüft wird, ist die MRT verstärkt durch bestimmte Blood-Pool-Kontrastmittel, insbesondere durch ultrakleines superparamagnetisches Eisenoxid (ultrasmall superparamagnetic iron oxide, USPIO). Endotheliale Dysfunktion und Makrophageninfiltrate sind zwei entscheidende Pathomechanismen der Atherosklerose, die auch zu einer Anreicherung der Eisenoxidpartikel in experimentellen und humanen atherosklerotischen Läsionen führen. Experimentelle Daten sprechen darüber hinaus auch für eine selektive Anreicherung des Eisenoxids in Thromben. Diese noch in Entwicklung befindlichen Techniken haben ein Potential für eine komplementäre MR-Diagnostik atherosklerotischer Läsionen: 1. Native MRT zur Darstellung vulnerabler Plaques (Wanddicke, fibröse Kappe, Fettkern), 2. Darstellung des Gefäßlumens und Stenosequantifizierung mittels eisenoxidverstärkter MR-Angiographie, 3. Spätaufnahmen zur funktionellen Charakterisierung inflammatorischer Läsionen (T₂-Effekte durch Eisenoxidaufnahme in Makrophagen entzündlicher Läsionen) und eventuell Darstellung des wandständigen Thrombus als Zeichen der Plaqueruptur (T₁- Effekte durch Bindung des Eisenoxids an den Thrombus). In der folgenden Übersicht werden experimentelle und erste klinische Daten von der eisenoxidverstärkten MRT atherosklerotischer Läsionen vorgestellt.

Abstract

Numerous pathologic studies in the 1990's have shown atherosclerosis to be a chronic inflammatory disorder. This new insight and the advent of new plaque-stabilizing drugs, in particular antilipemic agents (statins), have led to an increased clinical interest in the development of new imaging modalities. These are aimed at visualizing the inflammatory atherosclerotic wall lesion as reflecting the active progression of the disease process and at identifying so-called vulnerable or high-risk lesions that are associated with a higher rate of vascular complications. A diagnostic modality currently undergoing investigation in terms of its potential for the diagnostic assessment of atherosclerosis is contrast-enhanced magnetic resonance imaging (MRI) using certain blood pool contrast media such as ultrasmall superparamagnetic iron oxide (USPIO) particles. Endothelial dysfunction and macrophage infiltration are two crucial pathomechanisms of atherosclerosis and these mechanisms also underlie the accumulation of iron oxide particles in experimental and human atherosclerotic lesions. Experimental results furthermore suggest that there is selective uptake of iron oxide by thrombi. The following experimental MR imaging techniques have a potential for providing complementary diagnostic information in assessing atherosclerotic lesions: 1. Unenhanced MRI for visualizing vulnerable plaques (wall thickness, fibrous cap, lipid core). 2. Visualization of the vessel lumen and quantitative assessment of stenosis using iron-oxide-enhanced MR angiography. 3. Delayed MRI studies for the functional characterization of inflammatory lesions (T₂-effects produced by iron oxide uptake in macrophages of inflammatory lesions) with a potential for identifying mural thrombus as a sign of plaque rupture (T₁-effects produced by binding of iron oxide to the thrombus). This article presents the experimental and initial clinical results obtained with iron-oxide-enhanced MRI of atherosclerotic lesions.

Key words

Atherosclerosis - plaque inflammation - thrombosis - magnetic resonance imaging - contrast agents-intravenous - superparamagnetic iron oxide

Literatur

• 1 Virchow R. Phlogose und Thrombose im Gefäßsystem. Gesammelte Abhandlungen zur Wissenschaftlichen Medicin. Berlin; Max Hirsch 1862: 458
• 2 WHO .Technical Report Series: the classification of atherosclerosis lesions. Tech Rep Ser 1958: 1-20
• 3 Berliner J A, Navab M, Fogelman A M, Frank J S, Demer L L, Edwards P A, Watson A D, Lusis A J. Atherosclerosis: basic mechanisms. Oxidation, inflammation, and genetics.  Circulation. 1995;  91 2488-2496
• 4 Ross R. Atherosclerosis - an inflammatory disease.  N Engl J Med. 1999;  340 115-126
• 5 Fuster V, Lewis A. Connor Memorial Lecture. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology.  Circulation. 1994;  90 2126-2146
• 6 4S-Study-Group . Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S).  Lancet. 1994;  344 1383-1389
• 7 Fuster V. Plaque Stabilization: Present and Future Trends. In: Fuster V (ed) The vulnerable Atherosclerotic Plaque: Understanding, Identification, and Modification. Armonk, NY; American Heart Association 1999: 393-412
• 8 Levine G N, Keaney J F, Vita J A. Cholesterol reduction in cardiovascular disease. Clinical benefits and possible mechanisms.  N Engl J Med. 1995;  332 512-521
• 9 Vallabhajosula S, Fuster V. Atherosclerosis: imaging techniques and the evolving role of nuclear medicine.  J Nucl Med. 1997;  38 1788-1796
• 10 O'Leary D H, Polak J F, Kronmal R A, Manolio T A, Burke G L, Wolfson S K. Carotid-artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older adults. Cardiovascular Health Study Collaborative Research Group.  N Engl J Med. 1999;  340 14-22
• 11 Fayad Z A, Fuster V. Clinical imaging of the high-risk or vulnerable atherosclerotic plaque.  Circ Res. 2001;  89 305-316
• 12 Glagov S, Weisenberg E, Zarins C K, Stankunavicius R, Kolettis G J. Compensatory enlargement of human atherosclerotic coronary arteries.  N Engl J Med. 1987;  316 1371-1375
• 13 Ambrose J A, Tannenbaum M A, Alexopoulos D, Hjemdahl-Monsen C E, Leavy J, Weiss M, Borrico S, Gorlin R, Fuster V. Angiographic progression of coronary artery disease and the development of myocardial infarction.  J Am Coll Cardiol. 1988;  12 56-62
• 14 Stary H C, Chandler A B, Dinsmore R E, Fuster V, Glagov S, Insull W, Rosenfeld M E, Schwartz C J, Wagner M D, Wissler R W. A definition of advanced types of atherosclerotic lesions and a histological classification of atherosclerosis. A report from the Committee on Vascular Lesions of the Council on Arteriosclerosis. American Heart Association.  Artherioscler Thromb Vasc Biol. 1995;  15 1512-1531
• 15 Fuster V. Mechanisms leading to myocardial infarction: insights from studies of vascular biology.  Circulation. 1994;  90 2126-2146
• 16 Mann J M, Davies M J. Vulnerable plaque. Relation of characteristics to degree of stenosis in human coronary arteries.  Circulation. 1996;  94 928-931
• 17 Herfkens R J, Higgins C B, Hricak H, Lipton M J, Crooks L E, Sheldon P E, Kaufman L. Nuclear magnetic resonance imaging of atherosclerotic disease.  Radiology. 1983;  148 161-166
• 18 Toussaint J F, LaMuraglia G M, Southern J F, Fuster V, Kantor H L. Magnetic resonance images lipid, fibrous, calcified, hemorrhagic, and thrombotic components of human atherosclerosis in vivo.  Circulation. 1996;  94 932-938
• 19 Yuan C, Petty C, O'Brien K D, Hatsukami T S, Eary J F, Brown B G. In vitro and in situ magnetic resonance imaging signal features of atherosclerotic plaque-associated lipids.  Artherioscler Thromb Vasc Biol. 1997;  17 1496-1503
• 20 Toussaint J F, Southern J F, Fuster V, Kantor H L. T₂-weighted contrast for NMR characterization of human atherosclerosis.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1995;  15 1533-1542
• 21 Hatsukami T S, Ross R, Polissar N L, Yuan C. Visualization of fibrous cap thickness and rupture in human atherosclerotic carotid plaque in vivo with high-resolution magnetic resonance imaging.  Circulation. 2000;  102 959-964
• 22 Galis Z S, Sukhova G K, Lark M W, Libby P. Increased expression of matrix metalloproteinases and matrix degrading activity in vulnerable regions of human atherosclerotic plaques.  J Clin Invest. 1994;  94 2493-2503
• 23 Kresse M, Pfefferer D, Lawaczeck R, Wagner S, Ebert W, Elste V, Semmler W, Glienicke D, Taupitz M, Gaida J, Herrmann A, Jukl M, Swiderski U. Eisen enthaltende Nanopartikel, ihre Herstellung und Anwendung in Diagnostik und Therapie. Deutsches Patent, Nr.: DE 44 28 851 C2 1994 (Anmeldungsjahr)
• 24 Schmitz S A, Coupland S E, Gust R, Winterhalter S, Wagner S, Kresse M, Semmler W, Wolf K J. Superparamagnetic Iron Oxide-Enhanced MRI of Atherosclerotic Plaques in Watanabe Hereditable Hyperlipidemic Rabbits.  Invest Radiol. 2000;  35 460-471
• 25 Saini S, Stark D D, Hahn P F, Bousquet J C, Introcasso J, Wittenberg J, Brady T J, Ferrucci J T. Ferrite particles: a superparamagnetic MR contrast agent for enhanced detection of liver carcinoma.  Radiology. 1987;  162 217-222
• 26 Ruehm S G, Corot C, Vogt P, Kolb S, Debatin J F. Magnetic resonance imaging of atherosclerotic plaque with ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxide in hyperlipidemic rabbits.  Circulation. 2001;  103 415-422
• 27 Rosenfeld M E, Tsukada T, Chait A, Bierman E L, Gown A M, Ross R. Fatty streak expansion and maturation in Watanabe heritable hyperlipemic and comparably hypercholesterolemic fat-fed rabbits.  Arteriosclerosis. 1987;  7 24-34
• 28 Stehbens W E. Atherosclerosis and degenerative disease of blood vessels. In: Stehbens WE, Lie JT (eds) Vascular Pathology. London; Chapman & Hall 1995: 175-268
• 29 Schmitz S A, Taupitz M, Wagner S, Wolf K J, Beyersdorff D, Hamm B. Magnetic resonance imaging of atherosclerotic plaques using superparamagnetic iron oxide particles.  J Magn Reson Imaging. 2001;  14 355-361
• 30 Kooi M E, Cappendijk V C, Cleutjens K BJM, Daemen M JAP, Kitslaar P JEHM, van Engelshoven J MA. In vivo Magnetic Resonance Imaging of human atherosclerotic plaques with Ultrasmall Superparamagnetic Particles of Iron Oxide (Abstract). Madison, Wisconsin USA; Angio Club 2001
• 31 Schmitz S A, Winterhalter S, Schiffer S, Gust R, Wagner S, Kresse M, Coupland S E, Semmler W, Wolf K J. USPIO-enhanced direct MR imaging of thrombus: preclinical evaluation in rabbits.  Radiology. 2001;  221 237-243
• 32 Saini S, Edelman R R, Sharma P, Li W, Mayo-Smith W, Slater G J, Eisenberg P J, Hahn P F. Blood-pool MR contrast material for detection and characterization of focal hepatic lesions: initial clinical experience with ultrasmall superparamagnetic iron oxide (AMI 227).  Am J Roentgenol. 1995;  164 1147-1152
• 33 Anzai Y, Prince M R, Chenevert T L, Maki J H, Londy F, London M, McLachlan S J. MR angiography with an ultrasmall superparamagnetic iron oxide blood pool agent.  J Magn Reson Imaging. 1997;  7 209-214
• 34 Kopp A F, Laniado M, Dammann F, Stern W, Gronewaller E, Balzer T, Schimpfky C, Claussen C D. MR imaging of the liver with Resovist: safety, efficacy, and pharmacodynamic properties.  Radiology. 1997;  204 749-756
• 35 Taupitz M, Schnorr J, Wagner S, Abramjuk C, Pilgrimm H, Kivelitz D, Schink T, Hansel J, Laub G, Huningen H, Hamm B. Coronary MR Angiography: Experimental Results with a Monomer-stabilized Blood Pool Contrast Medium.  Radiology. 2002;  222 120-126
• 36 Yuan C, Zhang S X, Polissar N L, Echelard D, Ortiz G, Davis J W, Ellington E, Ferguson M S, Hatsukami T S. Identification of fibrous cap rupture with magnetic resonance imaging is highly associated with recent transient ischemic attack or stroke.  Circulation. 2002;  105 181-185
• 37 Schmitz S A, Taupitz M, Wagner S, Coupland S E, Gust R, Wolf K-J. Iron-oxide-enhanced Magnetic Resonance Imaging of Atherosclerotic Plaques: Post mortem Analysis of Accuracy, Inter-observer Agreement, and Pitfalls. Invest Radiol (im Druck)