Preliminary Results of the Multicenter Trial GPOH-HD 95 for the Treatment of Hodgkin’s Disease in Children and Adolescents: Analysis and Outlook

Zusammenfassung

Hintergrund: In fünf konsekutiven pädiatrischen DAL-HD-Studien zur Behandlung des Morbus Hodgkin bei Kindern und Jugendlichen wurden seit 1978 schrittweise die invasiven diagnostischen Eingriffe und die Strahlentherapie reduziert sowie die Chemotherapie modifiziert, um die Toxizität und das Risiko für Spätfolgen zu vermindern. Seit 1982 konnten damit Überlebensraten um 95 % erzielt werden. In dieser Therapieoptimierungsstudie wurde geprüft, ob es möglich ist, bei gutem Ansprechen auf die Chemotherapie bei Patienten aller Stadien die Dosis der Bestrahlung der befallenen Regionen auf 20 Gy zu begrenzen und bei Patienten mit kompletter Remission nach erfolgter Chemotherapie ganz auf die Strahlentherapie zu verzichten. Patienten und Methoden: In 6 Jahren, von August 1995 bis Juli 2001, wurden insgesamt 1018 Studienpatienten aus Deutschland, Österreich, der Schweiz, Schweden, Norwegen, den Niederlanden und Dänemark rekrutiert. Die Chemotherapie der Patienten entsprach der Vorgängerstudie DAL-HD 90: Therapiegruppe (TG) 1 (Stadien I, IIA): 2 Zyklen OPPA (Mädchen) oder OEPA (Jungen), TG 2 (IIEA, IIB, IIIA) und TG3 (IIEB, IIIEA, IIIB, IV) wie TG1 plus zusätzlich 2 resp. 4 Zyklen COPP. In Abweichung von der Studie DAL-HD 90 erhielten Jungen mit Stadien IIIB und IIIEB OPPA statt OEPA. Sowohl das initiale Staging als auch das Restaging zur Bestimmung der postchemotherapeutischen Tumorvolumenregression wurden in der Studienzentrale referenzdiagnostisch beurteilt. Danach wurde auch die Radiotherapie zentral geplant: Patienten mit einer kompletten Remission nach Chemotherapie wurden nicht bestrahlt (21,9 % aller Patienten); eine regionale Radiotherapie erfolgte bei einer Regression > 75 % mit 20 Gy (50,4 %) und auf Regionen mit einer Regression <75 % mit 30 Gy (4,1 %) sowie in Regionen mit einem Tumorrestvolumen > 50 ml mit 35 Gy (20,2 %). Ergebnisse: Nach 7 œ Jahren (mittlere Beobachtungszeit 3 Jahre, Stichtag 19.12.02) hatten 36 Patienten einen Tumorprogress und 49 ein Rezidiv erlitten. Die Kaplan-Meier-Analyse ergab nach 5 Jahren ein pEFS für alle Patienten von 0,88 und ein pOS von 0,97. Das pDFS war bei 222 nicht bestrahlten Patienten insgesamt schlechter als bei den 758 bestrahlten Patienten (0,88 vs. 0,92, p = 0,049), verhielt sich aber unterschiedlich in den einzelnen Therapiegruppen. Es war in TG1 nicht signifikant different und im Trend besser für die nicht bestrahlten Patienten (0,97 vs. 0,94), dagegen signifikant schlechter für die nicht bestrahlten Patienten in TG2 (0,78 vs. 0,92) und in TG2 und TG3 zusammen (0,79 vs. 0,91). Im historischen Vergleich mit den vorangegangenen DAL-HD-Studien blieb das pOS trotz Therapiereduktion unverändert. Schlussfolgerung: Eine Reduktion der Radiotherapiedosis auf 20 Gy für Patienten aller Stadien mit gutem Ansprechen auf die Chemotherapie hat sich damit bewährt. Ein Verzicht auf die Radiotherapie für Patienten mit einer kompletten Remission nach Chemotherapie hat sich nur für Patienten mit niedrigen Stadien (TG1) bewährt. In einer Nachfolgestudie sollte geprüft werden, ob die Indikation zur alleinigen Chemotherapie für diese Patientengruppe erweitert werden kann. Für Patienten mit intermediären (TG2) und fortgeschrittenen (TG3) Stadien wird ein Radiotherapieverzicht bei kompletter Remission nach Chemotherapie mit einer Verminderung des pDFS erkauft, führt aber nach dem vorläufigem Ergebnis nicht zu einer wesentlichen Reduktion des pOS. Erst wenn das Ausmaß der Spätfolgen der heutigen Behandlung klar zu beschreiben ist, wird sich die Frage schlüssig beantworten lassen, ob in künftigen Therapieoptimierungsstudien eine möglichst hohe pEFS-Rate nach Front-line-Therapie Priorität haben sollte oder eher eine möglichst geringe Rate von Spätfolgen.

Abstract

Background: In 5 consecutive pediatric and adolescent Hodgkin’s disease trials DAL-HD since 1978 the invasive diagnostic procedures and the radiotherapy have gradually been reduced and chemotherapy modified to minimize toxicity and the risk of late effects. Since 1982 the overall survival increased up to 95 %. In this trial the possibility of reducing local radiation doses to 20 Gy in patients with good response to chemotherapy and omitting radiotherapy totally for patients with complete remission after chemotherapy was tested. Patients and methods: Over a period of 6 years, from August 1995 to July 2001, 1018 children and adolescents with Hodgkin’s disease from Germany, Austria, Switzerland, the Netherlands, Sweden, Norway and Denmark were enrolled in this trial. The chemotherapy was equivalent to previous trial DAL-HD 90. The treatment group (TG) 1 (stages I and IIA) received 2 cycles OPPA for girls and 2 cycles OEPA for boys, TG2 (stages IIEA, IIB, IIIA) and TG3 (stages IIEB, IIIEA, IIIB, IV) received additional 2 or 4 cycles COPP respectively. In contrast to trial DAL-HD 90 boys in stage IIIB and IIIEB received OPPA instead of OEPA. The initial staging as well as the restaging for evaluating tumor volume reduction after chemotherapy was reviewed by the study center. Radiotherapy was planned accordingly: patients with complete remission after chemotherapy were not irradiated (21.9 %); all other patients received local radiotherapy to the initialy involved sites, depending on the tumor response. Patients with a partial remission of > 75 % tumor regression were irradiated with 20 Gy (50.4 %), partial remission of < 75 % with 30 Gy (4.1 %), and residual masses of > 50 ml were boosted up to 35 Gy (20.2 %). Results: 36 tumor progressions and 49 relapses occurred over a period of 7 œ years (median follow up 3 years, data deadline 12/19/02). Kaplan-Meier-analysis after 5 years showed a probability for event-free survival (pEFS) for all patients of 0.88 and for overall survival (pOS) of 0.97. For the total group the pDFS (disease free survival) was lower in 222 non irradiated patients than in the 758 irradiated patients (0.88 vs. 0.92, p = 0.049). But there was a difference between the individual treatment groups. In TG 1 there was no difference between non irradiated and irradiated patients (0.97 vs. 0.94) and the non-irradiated patients showed a better trend. In TG 2, and in TG 2 and TG 3 combined, the pDFS was significantly worse for non irradiated patients in comparison with the irradiated patients (TG 2 : 0.78 vs. 0.92; TG 2 + 3 : 0.79 vs. 0.91). Compared to former DAL-HD trials the pOS stayed stable despite therapy reduction. Conclusions: A reduction of radiotherapy to 20 Gy for patients in all stages with good response to chemotherapy is possible without deterioration of the results. The omission of radiotherapy for patients in complete remission after chemotherapy is recommended only for patients in early stages (TG1). In future trials the possibility of a wider selection for chemotherapy alone for this group needs to be evaluated. In intermediate (TG2) and advanced (TG3) stages omission of radiotherapy for patients in complete remission results in a lower pEFS, but the pOS is not significantly reduced. Only with knowledge of the long term effects of today’s therapy we can give a satisfactory answer to the question whether in future trials the primary aim should be pEFS as high as possible due to front-line-therapy or reduction of late effects.

Schlüsselwörter

Morbus Hodgkin im Kindesalter - GPOH-HD-Studie - alleinige Chemotherapie

Key words

Hodgkin’s disease in childhood - GPOH trial - chemotherapy alone

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