Differenzierte Therapieansätze für Hoch- und Standardrisiko-Hepatoblastome

Zusammenfassung

Hintergrund: Durch die Kombination von Chirurgie mit Chemotherapie konnte beim Hepatoblastom das tumorfreie Überleben auf 75 % der Patienten verbessert werden, wobei dieses für potenziell resektable Tumoren (SR-Standardrisiko) 90 % beträgt. Für Hochrisiko(HR)-Hepatoblastome mit multifokal disseminiertem Leberbefall, Invasion großer Gefäße, extrahepatischer Ausdehnung und Metastasen sind die Therapieergebnisse jedoch nach wie vor schlecht, insbesondere da Hepatoblastome oft relativ rasch eine Chemotherapie-Resistenz entwickeln. Im Rahmen der Hepatoblastomstudie HB 99 der Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH) soll deshalb versucht werden, mittels Hochdosis(HD)-Chemotherapie eine verstärkte Regression und damit eine verbesserte Prognose bei diesen HR-Hepatoblastomen zu erreichen. Diese erste Zwischenauswertung soll die vorläufigen Resultate dieser Strategie erarbeiten. Patienten und Methoden: 53 Hepatoblastompatienten wurden bisher in die Studie aufgenommen. 8 Patienten wurden wegen nicht protokollgemäßer Therapie oder noch nicht abgeschlossener Therapie aus der Auswertung ausgeschlossen. Bei 10 SR-Patienten wurde ein kleiner Tumor primär komplett (Stadium I, n = 8), oder mikroskopisch inkomplett (Stadium II, n = 2) reseziert, diese erhielten postoperativ zwei Kurse IPA mit Ifosfamid (3 g/m²), Cisplatin (100 mg/m²) und Doxorubicin (Adriamycin, 60 mg/m²). 26 Patienten mit größerem, potenziell resektablem Tumor (Stadium III SR) wurden präoperativ mit 2 - 3 Kursen IPA behandelt, gefolgt von einer Resektion und einem weiteren IPA-Kurs. 9 Patienten mit einem HR-Hepatoblastom (3 × Stadium III-HR und 6 × Stadium IV) wurden primär mit zwei Kursen Carboplatin (800 mg/m²) und Etoposid (400 mg/m²) behandelt (CARBO/VP16). Bei Ansprechen des Tumors erhielten sie nach Sammlung peripherer Stammzellen einen oder zwei HD-Kurse mit Carboplatin (2000 mg/m²) und Etoposid (2000 mg/m²) und der Tumor sowie verbliebene Metastasen wurden, wenn möglich, reseziert. Bei fehlendem Ansprechen auf diese Medikamente wurde IPA-Therapie verabreicht. Es wurden nun die Therapieresultate in Relation zu den Tumorstadien (I - IV) und dem PRETEXT (pretreatment extend of disease)-Gruppensystem der SIOP (PRETEXT I - IV, V = Invasion Lebervene, P = Invasion Pfortader, E = extrahepatischer Tumor, M = Fernmetastasen) analysiert und für die HR-Patienten zusätzlich das Ansprechen auf CARBO/VP16, die erreichte Resektabilität und die Akuttoxizität. Ergebnisse: 40/45 (89 %) aller Hepatoblastompatienten sind in Remission. 34/36 (94 %) SR-Patienten (Stadium I - III SR) sind tumorfrei, zwei therapiebedingte Todesfälle wurden registriert. 6 HR-Patienten sind tumorfrei, einer lebt mit Tumor und zwei sind verstorben. In Relation zum PRETEXT-Gruppen-System sind 4/4 Gruppe I, 14/16 Gruppe II, 16/16 Gruppe III, 5/6 Gruppe I - III VPEM und 1/3 Gruppe-IV-Patienten in Remission. 6/9 HR-Hepatoblastome zeigten ein gutes Ansprechen auf CARBO/VP16, davon sind 5 in Remission. 3/9 HR-Hepatoblastome waren Non-Responder, davon konnte ein Patient durch eine Lebertransplantation geheilt werden. Bei 5/9 HR-Hepatoblastomen war nach Chemotherapie eine R0-Resektion des Primärtumors möglich, 1 × eine Lebertransplantation, 1 × eine R1-Resektion, 2 × blieb der Tumor inoperabel. In 4 von 6 Fällen waren Lungenmetastasen nach Chemotherapie chirurgisch radikal resezierbar oder im Spiral-CT nicht mehr nachweisbar. Alle diese Patienten sind in Remission. Als akute schwere Nebenwirkungen kamen bei konventioneller CARBO/VP16-Therapie insbesondere eine Leukopenie (23 % der Kurse) und Thrombopenie (85 % der Kurse) vor. Unter HD-Therapie trat in 4/7 Kursen eine Leberenzymerhöhung (57 %) und schwere Infektionen bei 2/7 (28 %) auf. Ein chemotherapiebedingter Todesfall trat unter dieser Therapie nicht auf. Schlussfolgerungen: Mit konventioneller, Cisplatin und Doxorubicin enthaltender Chemotherapie und radikaler Resektion kann bei SR-Hepatoblastomen eine Heilungsrate von über 90 % erreicht werden. 50 - 60 % aller Hepatoblastome sprechen primär auf CARBO/VP16 an. Bei diesen ist eine HD-Therapie hochgradig wirksam und ermöglicht dann auch bei fortgeschrittenen und metastasierten Tumoren in der Mehrzahl eine Remission. Für eine sichere Aussage sind jedoch eine größere Patientenzahl und eine längere Nachbeobachtung nötig. Deshalb soll die Studie HB 99 fortgeführt werden.

Abstract

Background: Tumor-free survival from hepatoblastoma could be improved to 75 % of all patients by combining surgery with chemotherapy. This figure reaches 90 % for potentially resectable (SR, standard risk) tumors. The outcome of high risk (HR) hepatoblastomas with multifocally disseminating growth in the liver, invasion of large vessels, extrahepatic extension and metastases is still poor, especially since these tumors often rapidly develop resistance against cytotoxic drugs. In the Study HB 99 of the German Society for Pediatric Oncology and Hematology, it is attempted to reach an improved regression and thereby a better prognosis with inauguration of high dose (HD) chemotherapy. This first interim analysis shall evaluate the preliminary results of this strategy. Patients and methods: 53 children with a hepatoblastoma have entered the study. 8 patients were excluded from this analysis because of different or not completed therapy. 10 SR-patients with a small tumor underwent a primary complete (stage I, n = 8) or microscopically incomplete (stage II, n = 2) resection. These received two courses of ifosfamide (3 g/m²), cisplatin (100 mg/m²), and doxorubicin (adriamycin, 60 mg/m²) (IPA). 26 patients with an extended, but potentially resectable tumor (stage III SR) were preoperatively treated with three courses of IPA, followed by a tumor resection and a 4^th course of IPA. 9 patients with a HR-hepatoblastoma (3 × stage III HR, 6 × stage IV) were treated with two courses of carboplatin (800 mg/m²) and etoposide (400 mg/m²) (CARBO/VP16). In case of tumor response, they received one or two courses of HD-chemotherapy with carboplatin (2000 mg/m²) and etoposide (2000 mg/m²) after sampling of peripheral stem cells, followed by resection of the primary tumor and metastases, whenever possible. IPA therapy was administered in case of inadequate response to these drugs. The preliminary therapy results were analyzed in relation to the post-surgical stages (I - IV) and to the SIOPEL-PRETEXT (Pretreatment extend of disease) -grouping system (groups I - IV, V, P, E, M). Furthermore, the response of HR-hepatoblastoma to CARBO/VP16, the achieved resectability, and the acute toxicity were evaluated. Results: 40 of 45 (89 %) of all hepatoblastoma patients are in remission. 34/36 (94 %) SR-patients (stage I - III-SR) are tumor-free, two died of therapy complications. 6 HR-patients are tumor-free, one alive with tumor and two died. In relation to the PRETEXT-grouping, a remission was achieved in 4/4 group I, 14/16 group II, 16/16 group III, 5/6 groups I - III, V, P, E, M, and 1/3 group IV tumors. 6/9 HR-hepatoblastomas were good responders to CARBO/VP16, 5 of these are in remission. 3/9 tumors did not respond, only one could be eradicated by a liver transplantation. In 5/9 HR-patients a R0-resection was possible after chemotherapy, in one a R1-resection, one received a liver transplant, and two tumors remained inoperable. In 4/6 cases lung metastases could be completely removed or, in one case, they had vanished in the CT-scan under chemotherapy. These 4 patients remained in remission. The most frequent severe toxicity of CARBO/VP16 concerned leucopenia (23 % of courses) and thrombocytopenia (85 % of courses). Under HD therapy severe infections (2/7, 28 %) and elevation of transaminases occurred. There was no toxic death. Conclusions: A cure rate of over 90 % can be reached by conventional cisplatin and doxorubicin containing chemotherapy and radical surgery in SR-hepatoblastoma. 50 - 60 % of all hepatoblastomas respond to CARBO/VP16. In these cases HD-therapy with these drugs is highly efficient and enables a remission in the majority of advanced and metastasised HR-hepatoblastoma. A larger number of patients and longer follow-up have to confirm these results. Therefore, the study will be continued.

Schlüsselwörter

Hepatoblastom - Hochdosis-Chemotherapie - Chirurgie

Key words

Hepatoblastoma - high-dose chemotherapy - surgery

Literatur

• 1 Brown J, Perilongo G, Shafford E, Keeling J, Pritchard J, Brock P, Dicks-Miraux C, Phillips A, Vos A, Plaschkes J. Pretreatment prognostic factors for children with hepatoblastoma - Results from the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) study SIOPEL-1.  Eur J Cancer. 2000;  36 1418-1425
• 2 Exelby P R, Filler R M, Grosfeld J L. Liver tumors in children in the particular reference to hepatoblastoma and hepatocellular carcinoma: American Academy of Pediatrics Surgical Section Survey-1974.  J Pediatr Surg. 1975;  10 329-337
• 3 Feusner J H, Krailo M D, Haas J E, Campbell J R, Lloyd D A, Ablin A R. Treatment of pulmonary metastases of initial stage I hepatoblastoma in childhood.  Cancer. 1993;  71 859-864
• 4 Fuchs J, Rydzynski J, von Schweinitz D, Bode U, Hecker H, Weinel P, Bürger D, Harms D, Erttmann R, Oldhafer K, Mildenberger H. Pretreatment prognostic factors and treatment results in children with hepatoblastoma. Report from the German Cooperative Pediatric Liver Tumor Study HB 94.  Cancer. 2002;  1 172-182
• 5 Kaatsch P, Spix C, Michaelis J. 20 Jahre Deutsches Kinderkrebsregister, Jahresbericht 2002. Mainz; Johannes-Gutenberg-Universität 2002: 84-85
• 6 Katzenstein H M, London W B, Douglass E C, Reynolds M, Plaschkes J, Finegold M J, Bowman L C. Treatment of unresectable and metastatic hepatoblastoma: a Pediatric Oncology Group phase II study.  J Clin Oncol. 2002;  20 3438-3444
• 7 Ortega J A, Douglass E C, Feusner J H, Reynolds M, Querin J J, Finegold M J, Haas J E, King D R, Liu-Mares W, Sensel M G, Krailo M D. Randomized comparison of cisplatin/vincristin/fluorouracil and cisplatin/continuous infusion doxorubicin for treatment of pediatric hepatoblastoma: a report from the Children's Cancer Group and the Pediatric Oncology Group.  J Clin Oncol. 2000;  18 2665-2675
• 8 Perilongo G, Brown J, Shafford E, Brock P, de Camargo B, Keeling J W, Vos A, Phillips A, Pritchard J, Plaschkes J. Hepatoblastoma presenting with lung metastasis.  Cancer. 2000;  89 1845-1853
• 9 Pritchard J, Brown J, Shafford E, Perilongo G, Brock P, Dicks-Mireaux C, Keeling J, Phillips A, Vos A, Plaschkes J. Cisplatin, doxorubicin and delayed surgery for childhood hepatoblastoma is a successful approach. Results of the first prospective study of the International Society of Pediatric Oncology (SIOP) - SIOPEL 1.  J Clin Oncol. 2000;  18 3819-3828
• 10 Reyes J D, Carr B, Dvorchik I, Kokoskis S, Jaffe R, Gerber D, Mazaiegos G V, Bueno J, Selby R. Liver transplantation and chemotherapy for hepatoblastoma and hepatocellular cancer in childhood and adolescence.  J Pediatr. 2000;  136 795-804
• 11 von Schweinitz D, Byrd D J, Hecker H, Weinel P, Bode U, Bürger D, Erttmann R, Harms D, Mildenberger H. Efficiency and toxicity of ifosfamide, cisplatin and doxorubicin in the treatment of childhood hepatoblastoma.  Eur J Cancer. 1997;  33 1243-1249
• 12 Weinberg A G, Finegold M F. Primary hepatic tumors of childhood.  Hum Pathol. 1983;  14 512-537