Einfluss von Molsidomin auf rheologische Parameter und die Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse

Hintergrund und Fragestellung: In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass Stickstoffmonooxid (NO) das Potenzial hat, rheologische Parameter zu beeinflussen. Wir untersuchten den Effekt einer hochdosierten Therapie mit dem NO-Donor Molsidomin auf Parameter der Blutrheologie und die Wertigkeit rheologischer Parameter hinsichtlich des Auftretens schwerer kardiovaskulärer Ereignisse.

Patienten und Methodik: In dieser randomisierten, placebokontrollierten und doppelblinden Studie erhielten 166 Patienten (60 ± 10 Jahre) mit stabiler Angina pectoris und Koronarangioplastie täglich retardiertes Molsidomin 3 × 8 mg oder Placebo über 6 Monate. Patienten mit neoplastischen/entzündlichen Erkrankungen oder initial erhöhten Werten für das C-reaktive Protein wurden von der Analyse ausgeschlossen. Ein rheologisches Profil (Plasmaviskosität, Vollblutviskosität, Erythrozytenaggregation, Erythrozytenflexibilität, Leukozytenfiltrabilität, Fibrinogen) wurde initial und nach 6 Monaten erhoben. Innerhalb von 12 Monaten wurden unerwünschte kardiovaskuläre Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall, koronare/periphere Revaskularisation) dokumentiert. Weiterhin wurde nach im Median 38 Monaten die Wertigkeit der rheologischen Parameter hinsichtlich des Auftretens schwerwiegender Ereignisse (Tod, Myokardinfarkt, Schlaganfall) untersucht.

Ergebnisse: Die Daten von 137 Patienten (n = 71 Placebo, n = 66 Molsidomin) wurden analysiert. Die beiden Gruppen unterschieden sich nicht hinsichtlich der Änderung der rheologischen Parameter zwischen beiden Messpunkten. Die Kaplan-Meier-Analyse des ereignisfreien Überlebens war zwischen den beiden Gruppen sehr ähnlich. In einer multivariaten Cox-Regressionsanalyse, unter Berücksichtigung von Diabetes mellitus, Nikotinkonsum und Statintherapie, waren die Parameter Fibrinogen und Plasmaviskosität signifikant mit dem Auftreten schwerwiegender unerwünschter Ereignisse assoziiert.

Folgerung: Eine Therapie mit täglich 3 × 8 mg retardiertem Molsidomin über 6 Monate führte zu keiner Beeinflussung der rheologischen Parameter und der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse. Erhöhte Werte für Fibrinogen sowie Plasmaviskosität korrelierten mit dem Auftreten schwerer kardiovaskulärer Ereignisse.

Background and objective: In-vitro studies revealed that nitrit oxide (NO) may affect rheological parameters. We studied the effect of highly-dosed NO-donor molsidomine on blood rheology and the impact of rheological parameters on the incidence of severe cardiovascular events.

Patients and methods: In this randomized, placebo-controlled and double-blind trial 166 patients (60 ± 10 years) with stable angina pectoris and coronary intervention received molsidomine 3 × 8 mg t. i. d. (controlled release tablets) or placebo for 6 months. Patients with inflammatory/neoplastic disorders or elevated values of C-reactive protein were excluded from analysis. A rheological profile (plasma viscosity, blood viscosity, aggregation and flexibility of erythrocytes, filtrability of leukocytes, fibrinogen levels) was done initially and after 6 months. Adverse cardiovascular events (death, myocardial infarction, stroke, coronary/peripheral revascularization) were recorded during 12 months. Furthermore, the impact of rheological parameters regarding the occurrence of severe cardiovascular events (death, myocardial infarction, stroke) was evaluated during a follow-up of median 38 months.

Results: The data of 137 patients (n = 71 placebo, n = 66 molsidomine) were analysed. The difference of rheological parameters between the two measurements did not vary between the two groups. Analysis of event-free survival with Kaplan-Meier technique revealed no difference between the two groups. Multivariate Cox regression analysis with adjustment for diabetes mellitus, smoking and therapy with statine showed a significant association of fibrinogen and plasma viscosity with the occurrence of severe cardiovascular events.

Conclusion: Treatment with molsidomine 3 × 8 mg/day for 6 months does not improve blood rheology or reduce cardiovascular events. But elevated levels of fibrinogen and plasma viscosity were associated with the occurrence of severe cardiovascular events.

Literatur

• 1 Bots M l, Elwood P C, Salonen J T. et al . Level of fibrinogen and risk of fatal and non-fatal stroke. EUROSTROKE: a collaborative study among research centres in Europe.  J Epidemiol Communits Health. 2002;  56 i14-i18
• 2 Cooke J P. The endothelium: a new target for therapy.  Vasc Med. 2000;  5 49-53
• 3 Ernst E, Koenig W. Fibrinogen and cardiovascular risk.  Vasc Med. 1997;  2 115-125
• 4 Keh D, Gerlach M, Kurer I. et al . The effects of nitric oxide (NO) on platelet membrane receptor expression during activation with human alpha-thrombin.  Blood Coagul Fibrinolysis. 1996;  7 615-624
• 5 Kirsten R, Nelson K, Kirsten D. et al . Clinical pharmacokinetics of vasodilators. Part II.  Clin Pharmacokinet. 1998;  35 9-36
• 6 Koenig W. Fibrinogen and coronary risk.  Current Review of Cardiology. 1999;  1 112-118
• 7 Koenig W, Hehr R, Ditschuneit H H. et al . Lovastatin alters blood rheology in primary hyperlipoproteinemia: dependence on lipoprotein(a)?.  J Clin Pharmacol. 1992;  32 539-545
• 8 Koenig W, Sund M, Ernst E, Mraz W, Hombach V, Keil U. Association between rheology and components of lipoproteins in human blood. Results from the MONICA project.  Circulation. 1992;  85 2197-2204
• 9 Koenig W, Sund M, Filipiak B, Döring A, Löwel H, Ernst E. Plasma viscosity and the risk of coronary heart disease. Results from the MONICA-Augsburg cohort study, 1984 to 1992.  Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1998;  18 768-772
• 10 Lowe G, Rumley A, Norrie J. et al . Blood rheology, cardiovascular risk factors, and cardiovascular disease: the West of Scotland Coronary Prevention Study.  Thromb Haemost. 2000;  84 553-558
• 11 Maron D J, Fazio S, Linton R F. Current perspectives on statins.  Circulation. 2000;  101 207-213
• 12 Montalescot G, Ankri A, Vicaut E, Drobinski G, Grosgogeat Y, Thomas D. Fibrinogen after coronary angioplasty as a risk factor for restenosis.  Circulation. 1995;  92 31-38
• 13 Ostrowski J, Gaul G, Voegele D. et al . Pharmacokinetics of an extended-release dosage form of molsidomine in patients with coronary heart disease.  Eur J Clin Pharmacol. 1985;  28 611-613
• 14 Otsuka M, Hayashi Y, Ueda H, Imazu M, Kohno N. Predictive value of preprocedural fibrinogen concerning coronary stenting.  Atherosclerosis. 2002;  164 371
• 15 Price J F, Mamode N, Smith F B. et al . Haemostatic and rheological factors as predictors of restenosis following percutaneous transluminal angioplasty.  Eur J Vasc Endovasc Surg. 1997;  14 392-398
• 16 Reden J. Molsidomine.  Blood Vessels. 1990;  27 282-294
• 17 Resch K L, Ernst E, Matrai A, Paulsen H F. Fibrinogen and viscosity as risk factors for subsequent cardiovascular events in stroke survivors.  Ann Intern Med. 1992;  117 371-375
• 18 Ridker P M, Stampfer M J, Rifai N. Novel risk factors for systemic atherosclerosis. A comparison of C-reactive protein, fibrinogen, homocyteine, lipoprotein(a), and standard cholesterol screening as predictors of peripheral arterial disease.  JAMA. 2001;  285 2481-2485
• 19 Schillinger M, Exner M, Mlekusch W. et al . Fibrinogen predicts restenosis after endovascular treatment of the iliac arteries.  Thromb Haemost. 2002;  87 959-965
• 20 Smith F B, Rumley A, Lee A J, Leng G C, Fowkes F G, Lowe G D. Haemostatic factors and prediction of ischaemic heart disease and stroke in claudicants.  Br J Haematol. 1998;  100 758-763
• 21 Starzyk D, Korbut R, Gryglewski R J. Effects of nitric oxide and prostacyclin on deformability and aggregability of red blood cells of rats ex vivo and in vitro.  J Physiol Pharmacol. 1999;  50 629-637
• 22 Thompson S G, Kienast J, Pyke S DM, Haverkate F, van de Loo J CW. Hemostatic factors and the risk of myocardial infarction or sudden death in patients with angina pectoris.  N Engl J Med. 1995;  332 635-641
• 23 Tsuda K, Kimura K, Nishio I, Masuyama Y. Nitric oxide improves membrane fluidity of erythrocytes in essential hypertension: An electron paramagnetic resonance investigation.  Biochem Biophys Res Commun. 2000;  275 946-954
• 24 Vaughan C J, Gotto A M, Basson C T. The evolving role of statins in the management of atherosclerosis.  J Am Coll Cardiol. 2000;  35 1-10
• 25 Villavicencio R T, Liu S, Kibbe M R. et al . Induced nitric oxide inhibits IL-6-induced Stat3 activation and type II acute phase mRNA expression.  Shock. 2000;  13 441-445
• 26 Wöhrle J, Höher M, Nusser T. et al . No effect of highly dosed nitric oxide donor molsidomine on the angiographic restenosis rate after percutaneous coronary angioplasty. A randomised, placebo-controlled, double-blind trial.  Can J Cardiol . 2003;  19 495-500
• 27 Yarnell J W, Baker I A, Sweetnam P M. et al . Fibrinogen, viscosity, and white blood cell count are major risk factors for ischemic heart disease. The Caerphilly and Speedwell collaborative heart disease studies.  Circulation. 1991;  83 836-844