Aktuelle Aspekte der Schmerzforschung und -therapie bei Bayer

Zusammenfassung

Mit Hilfe moderner molekularbiologischer Verfahren sind in den vergangenen Jahren neue Impulse in die Erforschung der Mechanismen zur Entstehung und Aufrechterhaltung chronischer Schmerzen gekommen und haben zu einer Fülle von Ideen zu Zielmolekülen für neue Analgetika, sog. pharmakologischen Targets geführt. Solche Targets können sich zum Beispiel dadurch zu erkennen geben, dass die Expression ihrer Gene unter bestimmten pathophysiologischen, schmerzauslösenden Bedingungen reguliert wird. Am interessantesten sind hierbei Zielmoleküle, die bei verschiedensten Schmerzkonditionen eine Rolle zu spielen scheinen. Sie erwecken die Hoffnung, mit ihrer Hilfe Arzneimittel zu finden, die Patienten mit sehr unterschiedlichen Schmerzsymptomen und -ursachen helfen können. Das Target sollte natürlich möglichst ausschließlich oder in besonders hoher Dichte in den für das Schmerzgeschehen relevanten Geweben exprimiert sein, um die Gefahr unerwünschter Arzneimittelwirkungen möglichst gering zu halten. Da die Entwicklung eines Arzneimittels heute auf den molekularen Mechanismen des zugrunde liegenden Krankheitsbildes basiert, lässt sich die Wirkung der Substanzen auch in vitro, d. h. an Zellkulturen oder isolierten Geweben untersuchen. Ausgangspunkt unserer Forschung ist unsere ca. 1 Million unterschiedliche Wirkstoffe umfassende Substanzbank, aus der durch eine geeignete Screeningkaskade diejenigen Substanzen herausgefiltert werden, die das Target in der gewünschten Weise beeinflussen. Wirkstoffe, die im Vergleich mit den derzeit verfügbaren Analgetika eine höhere Effizienz in den relevanten Schmerzmodellen oder - bei vergleichbarer Wirkung - ein verbessertes Nebenwirkungsprofil zeigen und zudem toxikologisch unbedenklich sind, sind interessante Kandidaten für die klinische Entwicklung. Ein neuer Wirkstoff aus der Gruppe der Triptane - Almotriptan - erfüllt diese Anforderungen. Die selektive Bindung an 5-HT_1B/1D-Rezeptoren vermittelt seine spezifische Wirksamkeit für die akute Behandlung von Migräneattacken bei einem vergleichsweise geringen Nebenwirkungsspektrum.

Abstract

Considerable advances in the fields of molecular biology and pain research during the last decade has led to the identification of a wide range of pharmacological targets for new analgesics. Genes of interesting targets may be regulated either upwards or downwards under pathophysiological, i. e. inflammatory or neuropathic pain conditions. Targets exclusively expressed in terms of tissues relevant for pain transmission, are potential promising candidates for the generation of analgesics devoid of serious side-effects. Especially those targets that are expected to be essential for the development and maintenance of a number of pains offer the opportunity to define courses of treatment for patients with a variety of different symptoms and causes. Modern drug-development is based on the identification of compounds directed against these specific targets. In a high throughput screening procedure, all substances of our drug library (about 1 million) are examined for their effects on this specific molecular mechanism. Predicted pain-relieving effects are then identified by a screening cascade where selected drugs are tested for their activity in in-vitro assays on isolated neurons, tissues or recombinant cell lines. The final validation of a drugs' antihyperalgetic or antiallodynic properties is carried out in the relevant animal models of chronic pain, which mirror the clinical situation as much as possible. Compounds being more efficient or having an improved side effect profile in these models than medications currently available (and which are toxicologically harmless) are interesting candidates for clinical development. A new compound of the “triptan” class - almotriptan - fulfils these high demands. It's selective and high affinity for 5-HT 1B/1D-receptors accounts for both it's specific anti-migraine efficacy and excellent tolerability profile.

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