Nosokomiale Pneumonie: Prävention, Diagnostik und Therapie

Methodische Vorbemerkungen

Grundlage dieser Empfehlungen sind die Publikationen der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie (DGP) [1] der Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie (PEG) [2] und der American Thoracic Society (ATS) [3] über die nosokomiale Pneumonie des Erwachsenen. Ziel dieser Neufassung ist es nicht, eine neue Leitlinie zu entwickeln, sondern einen auch für den nicht speziell infektiologisch ausgebildeten Kliniker verständlichen Leitfaden zu formulieren. Die bisher vorliegenden Empfehlungen haben schwerpunktmäßig das Problem der Differenzialtherapie dargestellt und wichtige Therapieoptionen publiziert. In der täglichen Praxis erweist es sich jedoch als schwierig, diese auch umzusetzen. Aus diesem Grunde haben wir in dem hier vorliegenden Konsensus der Praktikabilität Priorität eingeräumt.

Wo immer möglich, liegen den Empfehlungen wissenschaftliche Daten zugrunde, die angelehnt an das Leitlinienmanual der Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften (AWMF) [4] und der Ärztlichen Zentralstelle für Qualitätssicherung (ÄZQ) [5] hinsichtlich ihrer Evidenz bewertet werden. Die Beurteilung der Aussagekraft erfolgt nach Evidenztypen, die in Evidenzgraden gewichtet werden (Tab. [1]). Zusätzlich zu dieser Publikation wird eine ausführliche Fassung im Internet veröffentlicht sowie eine Kurzfassung zum klinischen Gebrauch erarbeitet. Außerdem ist die Publikation dieser Empfehlungen in möglichst vielen wissenschaftlichen Zeitschriften beabsichtigt.

Tab. 1 Bewertung der publizierten Literatur gemäß Aussagekraft nach Evidenztypen und Gewichtung in Empfehlungsgrade Grad der Empfehlung Evidenz A Ia Evidenz aufgrund von Meta-Analysen randomisierter, kontrollierter Studien A Ib Evidenz aufgrund mindestens einer randomisierten, kontrollierten Studie B IIa Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten kontrollierten Studie ohne Randomisierung B IIb Evidenz aufgrund mindestens einer gut angelegten quasi experimentellen Studie B III Evidenz aufgrund gut angelegter nicht experimenteller deskriptiver Studien (z. B. Vergleichsstudien, Korrelationsstudien, Fall-Kontroll-Studien) C IV Evidenz aufgrund von Berichten/Meinungen von Expertenkreisen, Konsensus-Konferenzen und/oder klinischer Erfahrungen anerkannter Autoritäten

Auf der Grundlage der Empfehlungen der DGP aus dem Jahr 2000 [1] wurden durch eine repräsentative Expertengruppe beider Fachgesellschaften, der PEG und der DGP, die vorliegenden Leitlinien zur Prävention, Diagnostik und Therapie der nosokomialen Pneumonie entwickelt. Als federführend wurden J. Lorenz für die DPG und K.-F. Bodmann für die PEG ernannt. In Vorbereitung der Projektarbeit erhielten alle Beteiligten zeitgerecht einen Ordner mit der relevanten Literatur. Das erste Treffen der Expertengruppe fand am 13. und 14. August 2001 in Eltville-Erbach statt. Teilnehmer waren T. T. Bauer, K.-F. Bodmann, S. Ewig, J. Lorenz, M. Trautmann und F. Vogel. Hier wurden die Grundlagen für den Text der Empfehlung entwickelt. Ein zweites Treffen fand am 31. Oktober 2001 ebenfalls in Eltville-Erbach statt, wo die bisher erarbeiteten Texte detailliert besprochen und diskutiert wurden.

Am 1. und 2. Februar 2002 wurden im erweiterten Expertenkreis, der außer den zuvor genannten noch J. Barth, Halle; K. Dalhoff, Lübeck; B. Grabein, München; M. Kresken, Bonn; E. Müller, Düsseldorf; T. Schaberg, Rotenburg a. d. W. und B. Wiedemann, Bonn, einschloss, die bisher erarbeiteten Texte und Vorschläge vorgestellt und diskutiert. Außerdem waren an der Entstehung des Papiers K. Brodt, Frankfurt a. M.; G. Höffken, Dresden; H. Lode, Berlin; J. Meyer, Duisburg; U. Ullmann, Kiel, sowie K. S. Unertl, Tübingen, beteiligt.

In der Zeit zwischen dem 1. Februar und dem 8. August 2002 wurden die Empfehlungen in den Fachgruppen weiter diskutiert, bis die Endfassung des Konsensuspapiers erstellt werden konnte. Der erarbeitete Text wurde den Vorständen der beiden Gesellschaften zugeleitet.

Es muss betont werden, dass Empfehlungen immer einen Kompromiss darstellen, wobei in der Konsensuskonferenz in den weitaus meisten Aussagen Übereinstimmung bestand.

Literatur

• 1 Ewig S, Dalhoff K, Lorenz J. et al . Deutsche Gesellschaft für Pneumologie. Nosokomiale Pneumonie: Empfehlungen zur Therapie und Prophylaxe.  Pneumologie. 2000;  54 525-538
• 2 Vogel F, Naber K, Wacha H. et al . Parenterale Antibiotika bei Erwachsenen. Empfehlungen einer Expertengruppe der Paul Ehrlich Gesellschaft für Chemotherapie e. V.  Chemotherapie J. 1999;  1 3-49
• 3 American Thoracic Society . Hospital acquired pneumonia in ventilated patients: diagnosis, assessment of severity, initial antimicrobial therapy and preventive strategies.  Am J Respir Crit Care Med. 1996;  153 1711-1725
• 4 Arbeitsgemeinschaft Wissenschaftlich-Medizinischer Fachgesellschaften .www.uni-duesseldorf.de/WWW/AWMF/awmfleit.htm. 
• 5 Zentralstelle der Deutschen Ärzteschaft zur Qualitätssicherung in der Medizin .www.aezq.de. 
• 6 Hauer T, Lacour M, Gastmeier P. et al . Nosokomiale Infektionen in Deutschland (NIDEP). Med.  Klinik. 1996;  91 681-686
• 7 Rüden H, Gastmeier P, Wischnewski N. et al . Prävalenz der wichtigsten nosokomialen Infektionen in Deutschland, Ergebnisse der NIDEP-Studie.  Bundesgesundheitsblatt. 1997;  6 198-203
• 8 Vincent J-L, Bihari D J, Suter P. The prevalence of nosocomial infections in intensive care units in Europe (EPIC-Study).  JAMA. 1995;  274 639-644
• 9 Richards M J, Edwards J R, Culver D H. et al . Nosocomial infections in medical intensive care units in the United States. National Nosocomial Infections Surveillance System.  Crit Care Med. 1999;  27 887-892
• 10 Fagon J Y, Chastre J, Domart Y. et al . Nosocomial pneumonia in patients receiving continuous mechanical ventilation.  Am Rev Respir Dis. 1989;  139 877-884
• 11 Steinbrecher E, Sohr D, Nassauer A. et al . Die häufigsten Erreger bei Intensivpatienten mit nosokomialen Infektionen, Ergebnisse des Krankenhaus-Infektions-Surveillance-Systems (KISS).  Chemotherapie Journal. 2000;  5 179-184
• 12 Bonten M JM, Weinstein R A. Infection control in intensive care units and prevention of ventilator-associated pneumonia.  Semin Respir Infect. 2000;  15 327-335
• 13 Garner J S. Hospital Infection Control Practices Advisory Committee . Guidelines for isolation precautions in hospital.  Infect Control Hosp Epidemiol. 1996;  17 53-80
• 14 Yu V L, Stout J E. Hospital characteristics associated with colonization of water systems by Legionella and risk of nosocomial legionnaires' disease: a cohort study of 15 hospitals.  Infect Control Hosp Epidemiol. 2000;  21 434-435
• 15 Pittet D, Huguenin T, Dharan S. et al . Unusual cause of lethal pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease.  Am J Respir Crit Care Med. 1996;  154 541-544
• 16 Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention am Robert Koch Institut . Empfehlungen zur Prävention und Kontrolle von Methicillin-resistenten Staphylocooccus aureus in Krankenhäusern und anderen medizinischen Einrichtungen.  Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz. 1999;  42 954-958
• 17 Gruson D, Hilbert G, Vargas F. et al . Rotation and restricted use of antibiotics in a medical intensive care unit. Impact on the incidence of ventilator-associated pneumonia caused by antibiotic-resistant gram-negative bacteria.  Am J Respir Crit Care Med. 2000;  162 837-843
• 18 Torres A, Carlet J, Bouza E. et al . European Task Force on ventilator-associated pneumonia: Ventilator-associated pneumonia.  Eur Respir J. 2001;  17 1034-1045
• 19 Johanson W G, Pierce A K, Sanford J. et al . Nosocomial respiratory infection with Gram-negative bacilli: the significance of colonization of the respiratory tract.  Ann Intern Med. 1972;  77 701-706
• 20 Pingleton S K, Fagon J Y, Leeper K V. Patient selection for clinical investigation of ventilator-associated pneumonia: criteria for evaluating diagnostic techniques.  Chest. 1992;  105 553S-556S
• 21 Fàbregas N, Ewig S, Torres A. et al . Clinical diagnosis of ventilator associated pneumonia revisited: Comparative validation using immediate postmortem lung biopsies.  Thorax. 1999;  54 867-873
• 22 Fagon J Y, Chastre J, Hance A J. et al . Detection of nosocomial lung infection in ventilated patients. Use of a protected specimen brush and quantitative culture techniques in 147 patients.  Am Rev Respir Dis. 1988;  138 110-116
• 23 El-Ebiary M, Torres A, González J. et al . Quantitative cultures of endotracheal aspirates for the diagnosis of ventilator-associates pneumonia.  Am J Respir Crit Care Med. 1993;  147 1552-1557
• 24 Chastre J, Fagon J Y, Bornet-Leco M. et al . Evaluation of bronchoscopic techniques for the diagnosis of nosocomial pneumonia.  Am J Respir Crit Care Med. 1995;  152 231-240
• 25 Wermert D, Marquette C H, Copin M C. et al . Influence of pulmonary bacteriology and histology on the yield of diagnostic procedures in ventilator-acquired pneumonia.  Am J Respir Crit Care Med. 1998;  158 139-147
• 26 Sanchez-Nieto J M, Torres A, Garcia-Cordoba F. et al . Impact of invasive and noninvasive quantitative culture sampling on outcome of ventilator-associated pneumonia: a pilot study.  Am J Respir Crit Care Med. 1998;  157 371-376
• 27 Ruiz M, Torres A, Ewig S. et al . Noninvasive versus invasive microbial investigation in ventilator-associates pneumonia: evaluation of outcome.  Am J Respir Crit Care Med. 2000;  162 119-125
• 28 Fagon J Y, Chastre J, Wolff M. et al . Invasive ans noninvasive strategies for management of suspectes ventilator-associates pneumonia. A randomized trial.  Ann Intern Med. 2000;  132 621-630
• 29 Murray T J, Washington J A. Microscopic and bacteriologic analysis of expectorated sputum.  Mayo Clin Proc. 1975;  50 339-344
• 30 Rello J, Gallego M, Mariscal D. et al . The value of routine microbial investigation in ventilator-associated pneumonia.  Am J Respir Crit Care Med. 1997;  156 196-200
• 31 Luna C M, Videla A, Mattera J. et al . Blood cultures have limited value in predicting severity of illness and as a diagnostic tool in ventilator-associated pneumonia.  Chest. 1999;  116 1075-1084
• 32 Bryan C S, Reynolds K L. Bacteremic nosocomial pneumonia. Analysis of 172 episodes from a single metropolitan area.  Am Rev Respir Dis. 1984;  129 668-671
• 33 Li J, Plorde J J, Carlson L G. Effects of volume and periodicity on blood cultures.  J Clin Microbiol 1994. Nov ;  32 (11) 2829-31
• 34 Petri M G, Konig J, Moecke H P. et al . Epidemiology of invasive mycosis in ICU patients: a prospective multicenter study in 435 non-neutropenic patients. Paul-Ehrlich Society for Chemotherapy, Divisions of Mycology and Pneumonia Research.  Intensive Care Med 1997. Mar;  23 (3) 317-25
• 35 Helbig J H, Uldum S A, Luck P C. et al . Detection of Legionella pneumophila antigen in urine samples by the BinaxNOW immunochromatographic assay and comparison with both Binax Legionella Urinary Enzyme Immunoassay (EIA) and Biotest Legionella Urin Antigen EIA. J.  Med Microbiol. 2001;  50 509-516
• 36 Ruf B, Schurmann D, Horbach I. et al . Prevalence and diagnosis of Legionella pneumonia: a 3-year prospective study with emphasis on application of urinary antigen detection.  J Infect Dis. 1990;  162 1341-1348
• 37 Formica N, Yates M, Meers M. et al . The impact of diagnosis by legionella urinary antigen test on the epidemiology and outcomes of Legionnaires’ disease.  Epidemiol Infect. 2001;  127 275-280
• 38 Grossmann R F, Fein A M. Evidence-based assessment of diagnostic tests for ventilator-associates pneumonia. Executive summary.  Chest. 2000;  117 (4 Suppl 2) 177s-181s
• 39 Rello J, Ausina V, Ricart M. Impact of previous antimicrobial therapy on the etiology and outcome of ventilator-associated pneumonia.  Chest. 1993;  104 1230-1235
• 40 Baker A M, Meredith J W, Apnik F F. Pneumonia in intubated trauma patients: Microbiology and outcomes.  Am J Respir Crit Care Med. 1996;  153 343-349
• 41 Niederman M S, Mantovani R, Schoch P. Pneumonia in the critically ill hospitalized patient.  Chest. 1990;  97 170-181
• 42 Rello J, Ricart M, Ausina V. Pneumonia due to Haemophilus influenzae among mechanically ventilated patients: incidence, outcome and risk factors.  Chest. 1992;  102 1562-1565
• 43 Trouillet J L, Chastre J, Vuagnat J. Ventilator associated pneumonia caused by potentially drug-resistant bacteria.  Am J Respir Crit Care Med. 1998;  157 531-539
• 44 Rello J, Quintana E, Ausina V. Incidence, etiology, and outcome of nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients.  Chest. 1991;  100 877-884
• 45 Brewer S C, Wunderink R G, Jones C B. Ventilator-associated pneumonia due to Pseudomonas aeruginosa.  Chest. 1996;  109 1019-1029
• 46 Ibrahim E H, Ward S, Sherman G. A comparative analysis of patients with early-onset vs. late-onset nosocomial pneumonia ion the ICU-setting.  Chest. 2000;  117 1434-1442
• 47 Montravers P, Fagon J Y, Chastre J. Follow-up protected specimen brushes to assess treatment in nosocomial pneumonia.  Am Rev Respir Dis. 1993;  147 38-44
• 48 Hilf M, Yu V L, Sharp J A. Antibiotic therapy for Pseudomonas aeruginosa bacteremia: Outcome correlations in a prospective study of 200 patients.  Am J Med. 1989;  87 540-546
• 49 Rello J, Paiva J A, Baraibar J. et al . International Conference for the development of consensus on the diagnosis and treatment of ventilator-associated pneumonia.  Chest. 2001;  120 956-971
• 50 Hubmayr R D. Statement of the 4th consensus conference in critical care on ICU-acquired pneumonia.  Intensive Care Med. 2002;  28 1521-1536
• 51 Kommission für Krankenhaushygiene und Infektionsprävention am Robert Koch Institut . Prävention der nosokomialen Pneumonie.  Bundesgesundheitsbl - Gesundheitsforsch - Gesundheitsschutz. 2000;  43 302-309
• 52 Kappstein I. Standard-Hygienemaßnahmen. In: Daschner F (ed). Praktische Krankenhaushygiene und Umweltschutz, 2.Auflage. Springer 393-428
• 53 Valles J, Artigas A, Rello J. et al . Continuous aspiration of subglottic secretions in preventing ventilator-associated pneumonia.  Ann Intern Med. 1995;  122 179-186
• 54 Kollef M H, Skubas N J, Sundt T M. A randomized clinical trial of continuous aspiration of subglottic secretions in cardiac surgery patients.  Chest. 1999;  116 1339-1346
• 55 Girou E, Schortgen F, Delclaux C. et al . Association of noninvasive ventilation with nosocomial infections and survival in critically ill patients.  JAMA. 2000;  284 2376-2378
• 56 Torres A, Gatell J M, Aznar E. et al . Re-intubation increases the risk of nosocomial pneumonia in patients needing mechanical ventilation.  Am J Respir Crit Care Med. 1995;  152 137-141
• 57 Holzapfel L, Chevret S, Madinier G. et al . Influence of long-term oro- or nasotracheal intubation on nosocomial maxillary sinusitis and pneumonia: results of a prospective, randomized, clinical trial.  Crit Care Med. 1993;  21 1132-1138
• 58 Holzapfel L, Chastang C, Demingeon G. et al . A randomized study assessing the systematic search for maxillary sinusitis in nasotracheally mechanically ventilated patients. Influence of nosocomial maxillary sinusitis on the occurrence of ventilator-associated pneumonia.  Am J Respir Crit Care Med. 1999;  159 695-701
• 59 Rello J, Sonora R, Jubert P. et al . Pneumonia in intubated patients: role of respiratory airway care.  Am J Respir Crit Care Med. 1996;  154 111-115
• 60 Cook D, de Jonghe B, Brochard L. Influence of airway management on ventilator-associated pneumonia.  JAMA. 1998;  279 781-787
• 61 Craven D E, Kunches L M, Kilinsky V. et al . Risk factors for pneumonia and fatality in patients receiving continuous mechanical ventilation.  Am Rev Respir Dis. 1986;  133 792-796
• 62 Dreyfuss D, Djedaini K, Weber P. et al . Prospective study of nosocomial pneumonia and of patient and circuit colonization during mechanical ventilation with circuit changes every 48 hours versus no change.  Am Rev Respir Dis. 1991;  143 738-743
• 63 Kollef M H, Shapiro S D, Fraser V J. et al . Mechanical ventilation with or without 7-day circuit changes. A randomized controlled trial.  Ann Intern Med. 1995;  23 168-174
• 64 Deppe S A, Kelley J W, Thoi L L. Incidence of colonization, nosocomial pneumonia, and mortality in critically ill patients using Trach Care closed suction system versus an open suction-system: prospective randomized study.  Crit Care Med. 1990;  18 1389-1393
• 65 Johnson K L, Kearney P A, Johnson S B. et al . Closed versus open endotracheal suctioning: costs and physiological consequences.  Crit Care Med. 1994;  22 658-666
• 66 Combes P, Fauvage B, Oleyer C. Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients, a prospective randomised evaluation of the Stericath closed suctioning system.  Intensive Care Med. 2000;  26 878-882
• 67 Kollef M H. The prevention of ventilator-associated pneumonia.  N Engl J Med. 1999;  340 627-634
• 68 Torres A, Serra-Batlles J, Ros E. et al . Pulmonary aspiration of gastric contents in patients receiving mechanical ventilation: the effect of body position.  Ann Intern Med. 1992;  116 540-543
• 69 Drakulovic M B, Torres A, Bauer T T. et al . Supine body position as a risk factor for nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients: a randomised trial.  Lancet. 1999;  354 1851-1858
• 70 Gentilello L, Thompson D A, Tonneson A S. et al . Effect of a rotating bed on the incidence of pulmonary complications in critically ill patients.  Crit Care Med. 1988;  16 783-786
• 71 Treloar M P, Helsmooertel C M, Stein K L. The efficacy of an oscillating bed in the prevention of lower respiratory tract infection in critically ill victims of blunt trauma: a prospective study.  Chest. 1990;  97 132-137
• 72 Prod'hom G, Leuenberger P, Koerfer J. et al . Nosocomial pneumonia in mechanically ventilated patients receiving antacid, ranitidine, or sucralfate as prophylaxis for stress ulcer. A randomised controlled trial.  Ann Intern Med. 1994;  120 653-662
• 73 Cook D J, Guyatt G, Marshall J. et al . A comparison of sucralfate and ranitidine for the prevention of upper gastrointestinal bleeding in patients requiring mechanical ventilation.  New Engl J Med. 1998;  338 791
• 74 Nieuwenhoven C A van, Buskens E, Thiel F H van. et al . Relationship between methodological trial quality and the effects of selective digestive decontamination on pneumonia and mortality in critically ill patients.  JAMA. 2001;  286 335-340
• 75 Heinrich R, Mitschka J. Multi-center, randomised comparative study of ceftazidime vs. cefotaxime in the treatment of patients 65 years of age and older with nosocomial bacterial pulmonary and urinary tract infections.  Int J Exp Clin Chem. 1991;  4 40-47
• 76 Garber G, Auger P, Chan R. et al . A Multicenter, Open Comparative Study of Parenteral Cefotaxime and Ceftriaxone in the Treatment of Nosocomial Lower Respiratory Tract Infections.  Diagn Microbiol Infect Dis. 1992;  15 85-88
• 77 Speich R, Imhof E, Vogt M. et al . Efficacy, Safety, and Tolerance of Piperacillin/Tazobactam compared to Co-Amoxiclav plus an Aminoglycoside in the Treatment of Severe Pneumonia.  Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1998;  17 313-317
• 78 Defouilloy C, Gerard A, Berche P. et al . Assessing a strategy using amoxicillin-clavulanate i. v. then switching to per os, for the treatment of early nosocomial pneumonia under mechanical ventilation.  Medicine et Maladies Infectieuses. 2001;  31 7-13
• 79 Jauregui L, Minns P, Hageage G. A Comparison of Ampicillin/Sulbactam versus Cefotaxim in the Therapy of Lower Respiratory Tract Infections in Hospitalized Patients.  J Chem. 1995;  7 153-156
• 80 Berk S, Musgrave T, Kalbfleisch J. A Comparison of Ampicillin-Sulbactam with Cefamandole in the Treatment of Bacterial Pneumonia in the Elderly.  Infections in Medicine. 1993;  8 29-38
• 81 McClosky R, Killebrew D, Tutlane V. et al . A randomised double blinded comparison of mezlocillin and ticarcillin for the treatment of respiratory infections.  J Antimicrobiol Chem. 1982;  9 209-213
• 82 West M, Boulanger B, Fogarty C. et al . Levofloxacin Compared with Imipenem/Cilastatin Followed by Ciprofloxacin in Adult Patients with Nosocomial Pneumonia: A Multicenter, Prospective, Randomised, Open-Label Study.  Clinical Therapeutics. 2003;  2 485-506
• 83 Jaccard C, Troillet N, Harbarth S. et al . Prospective Randomized Comparison of Imipenem-Cilastatin and Piperacillin-Tazobactam in Nosocomial Pneumonia or Peritonitis.  Antimicrob Agents Chemother. 1998;  42 2966-2972
• 84 Joshi M, Bernstein J, Solomkin J. et al . Piperacillin/tazobactam plus tobramycin versus ceftazidime plus tobramycin for the treatment of patients with nosocomial lower respiratory tract infection.  J Antimicrob Chemother. 1999;  43 389-397
• 85 Zielmann S, Dahlmann K, Pfründer D. et al .Sulbactam/Piperacillin vs. Ofloxacin in der Behandlung von Pneumonien bei intensivmedizinischen Patienten: Ergebnisse einer prospektiven, randomisierten offenen Vergleichsstudie. Betalactamantibiotika im Vergleich. München 1995
• 86 Norrby S, Finch R, Glauser M. Monotherapy in serious hospital-acquired infections: a clinical trial of ceftazidime versus imipenem/cilastatin.  J Antimicrob Chemother. 1993;  31 927-937
• 87 Rubinstein E, Lode H, Grassi C. Ceftazidime Monotherapy vs. Ceftriaxon/Tobramycin for Serious Hospital-Acquired Gram-Negative Infections.  Clin Infect Dis. 1995;  20 1217-1228
• 88 Ambrose P, Richerson M, Staton M. et al . Cost-Effectiveness Analysis Of Cefepime Compared With Ceftazidime In Intensive Care Unit Patients With Hospital-Acquired Pneumonia.  Infectious Diseases in Clinical Practice. 1999;  8 245-251
• 89 Torres T, Bauer T, Leon-Gil C. et al . Treatment of severe nosocomial pneumonia: a prospective randomised comparison of ciprofloxacin with imipenem/cilastatin.  Thorax. 2000;  55 1033-1039
• 90 Fink M, Snydman D, Niederman M. et al . Treatment of Severe Pneumonia in Hospitalized Patients: Results of a Multicenter, Randomized, Double-Blind Trial Comparing Intravenous Ciprofloxacin with Imipenen-Cilastatin.  Antimicrob Agents Chemother. 1994;  38 547-557
• 91 Forrest A, Nix D E, Ballow C H. Pharmacodynamics of intravenous ciprofloxacin in seriously ill patients.  Antimicrob Agents Chemother. 1993;  37 1073-1083
• 92 Rapp R P, Young B, Foster T S. Ceftazidime versus Tobramycin/Ticarcillin in treating hospital-acquired pneumonia and bacteremia.  Pharmacotherapy. 1984;  4 211-215
• 93 Mandell L A, Nicolle L E, Ronald A F. A multicenter prospective randomized trial comparing ceftazidime versus cefazolin/tobramycin in treatment of hospitalized patients with non-pneumococcal pneumonia.  J Antimicrob Chemother. 1983;  12 (Suppl) S9-S20
• 94 Mouton Y, Deboseker Y, Bazin C. Etude prospective randomisee controlee. Imipenem-cilastatine versus cefotaxime/amykacine dans le traitment des infections respiratoires inferieurs.  Presse Med. 1990;  19 607-612
• 95 Garau J, Blanquer J, Cobo L. et al . Prospective, Randomised, Multicentre Study of Meropenem versus Imipenem/Cilastatin as Empiric Monotherapy in Severe Nosocomial Infections.  Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 1997;  11 789-796
• 96 Mangi R J, Greco T, Ryan J. Cefuroxime versus combination antibiotic therapy of hospital-acquired infection.  Am J Med. 1988;  84 68-74
• 97 Cometta A, Barmgateen J D, Law D. Prospective randomized comparison of imipenem monotherapy with imipenem plus netilmicin for treatment of severe infections in nonneutropenic patients.  Antimicrob Agents Chemother. 1994;  38 1309-1313