Therapie des Ösophaguskarzinoms - Ist die Resektion noch angezeigt?

Spectabilis, Professores, meine sehr verehrten Damen und Herren,

obwohl in Mitteleuropa selten, handelt es sich beim Ösophaguskarzinom um einen prominenten soliden Tumor, der seit 130 Jahren eine Behandlungsdomaine der Chirurgie ist. Meine Vorlesung weist jedoch auf Veränderungen hin. Ich werde der Frage, ob die Ösophagusresektion noch angezeigt ist, d. h. welcher Stellenwert der chirurgischen Behandlung des Ösophaguskarzinoms heute zukommt, im Folgenden unter drei Aspekten nachgehen:

Welche Bedeutung kommt der Tumorprävention angesichts eines epidemiologischen Shift zugunsten der Adenokarzinome des distalen Ösophagus zu? In welchen Behandlungskanon einer differenzierten stadienorientierten und multimodalen Therapie ist die Chirurgie heute einzuordnen? Und mit einem Ausblick auf zukünftige Entwicklungen: Welche relevanten Innovationen sind in den kommenden Jahren in Diagnostik und Therapie zu erwarten?

Die Geschichte des Ösophaguskarzinoms beginnt in den 70er Jahren des 19. Jahrhunderts mit ersten Tierexperimenten von Theodor Billroth und seinen Schülern Czerny, von Eiselsberg und von Miculicz-Radecki, die wenige Jahre später die ersten klinischen Operationen durchführten (Abb. [1]). Erste entscheidende Fortschritte wurden im neuen Jahrhundert mit der Möglichkeit intrathorakaler Eingriffe durch das von Sauerbruch entwickelte Druckdifferenzverfahren und schließlich mit der Einführung der endotrachealen Intubation durch Franz Kuhn möglich. Die folgenden Jahrzehnte waren geprägt von dem Bemühen, anderer kardinaler Probleme, die die Ösophagusresektion aufwarf - dem Speiseröhrenersatz und der Anastomosenheilung - zu begegnen und der prohibitiven Letalität, die mit diesem Eingriff einhergegangen ist, Herr zu werden. Die Standardisierung der Ösophagusresektion hat erst, auch Dank der anästhesiologischen und intensivmedizinischen Fortschritte, in den 60er-Jahren zu einer deutlichen Senkung des Operationsrisikos geführt und heute ein technisch elaboriertes Niveau erreicht, das onkologische Radikalität mit einer kontrollierten Morbidität und Letalität vereint (Abb. [1]). Die onkologischen Grenzen der Chirurgie diktiert das Ösophagskarzinom selbst. Bis zu 60 % der Karzinome sind primär irresektabel und bei den operierten Patienten gelingen R0-Resektionen in nur etwa 80 % der Fälle.

Kommen wir zum ersten Aspekt der eingangs gestellten Frage: Nach Angaben des Statistischen Bundesamtes erkranken im Jahr 2003 in Deutschland knapp 4 000 Menschen, überwiegend Männer, an einem Ösophaguskarzinom. Das entspricht im Vergleich zu anderen westeuropäischen Ländern einer mittleren Inzidenz. Detaillierte Zahlen zur epidemiologischen Entwicklung der vergangenen Jahrzehnte liegen aus Großbritannien vor [1]. Danach nimmt die Inzidenz des Adenokarzinoms im Gegensatz zur Neuerkrankungsrate der Plattenepithelkarzinome des Ösophagus, bei Männern (von 1,5 auf 7/100 000) deutlicher als bei Frauen (von 0,4 auf 1,5/100 000), seit 1971 stetig zu (Abb. [2 a] u. b). Ähnliche Daten kommen im Rahmen des SEER-Programmes aus den USA [2]. Klinisch bedeutet diese epidemiologische Wende, dass die Diagnose eines Ösophaguskarzinoms nicht mehr regelhaft mit einer schlechten Prognose verknüpft ist, wie es für den Potator mit Leberzirrhose, und der erst aufgrund von Schluckbeschwerden gestellten Diagnose eines fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinoms, der Fall war. Das Adenokarzinom des Ösophagus, nach der Siewert-Klassifikation ein Typ-1-Karzinom am ösophago-gastralen Übergang, entsteht häufig auf dem Boden einer chronischen Refluxösophagitis. Die gastroösophageale Refluxerkrankung (GERD), an der in Mittel- und Südeuropa jeder vierte Mann leidet, ist an Leitsymptomen wie Sodbrennen, retrosternalen Schmerzen und bronchopulmonalen Komplikationen leicht erkennbar und endoskopisch zu sichern. Die medikamentöse Protonenpumpeninhibition ist eine potente Therapie, die ein Fortschreiten der Erkrankung verhindern kann. Krankheitsverlauf und Therapieerfolg lassen sich endoskopisch verfolgen. Die Effektivität einer präventiven Ösophagogastroskopie bei Symptomen einer GERD wird gegenwärtig in Studien geprüft [3]. Darüber hinaus können prämaligne Veränderungen, High-grade-Dysplasien, und Frühkarzinome endoskopisch abgetragen werden. Unlängst wurde aus Wiesbaden dazu eine umfangreiche Beobachtungsstudie publiziert [4].

Im zweiten Teil soll untersucht werden, welcher Stellenwert der Ösophagusresektion neben anderen Behandlungsmodalitäten heute zukommt: Im Kanon der Therapiemöglichkeiten wird sich die endoskopische Mukosaresektion bei High-grade-Dysplasien und Frühkarzinomen mit onkologisch angemessener Radikalität in wenigen Jahren als Standardtherapie etablieren, sobald randomisierte Untersuchungen dazu vorliegen. In der Palliativtherapie irresektabler Karzinome hat die endoskopische Intervention neben Strahlen- und Chemotherapie bereits seit geraumer Zeit einen festen Stellenwert. Für die lokal fortgeschrittenen Karzinome ist die Ösophagusresektion mit systematischer Lymphadenektomie bislang die einzige Behandlung mit Aussicht auf Tumorheilung. Dies gilt jedoch ausschließlich für die lokale Tumorkontrolle. Extraregionale Lymphknoten- oder Fernmetastasen lassen sich chirurgisch auch durch En-bloc-Ösophagektomie und ultraradikale 3-Felder-Lymphadenektomie nicht beherrschen. Immerhin werden in Zentren mit entsprechender chirurgisch-onkologischer Erfahrung durch die Operation bei lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen 5-Jahres-Überlebensraten von 23 - 35 % erreicht. Jedoch auch hier erleben 31 - 42 % der Patienten Lokalrezidive [5], und es scheint das Ende chirurgischer Radikalität erreicht zu sein. Eine weitere Senkung der Lokalrezidivrate, insbesondere aber eine Verbesserung der systemischen Tumorkontrolle, verspricht die Kombination von Chirurgie und neoadjuvanter Radio-Chemotherapie unter der Vorstellung, dass es durch die präoperative Behandlung zu einer Remission des Primärtumors und eventueller synchroner Mikrometastasen kommt, die dem Staging gewöhnlich entgehen. Damit lassen sich sowohl die lokale Tumorkontrolle als Steigerung der Rate von R0-Resektionen mit Senkung der Lokalrezidivrate und gleichzeitig die systemische Tumorkontrolle verbessern. Eine Metaanalyse der dazu seit Anfang der 90er-Jahre publizierten randomisierten Studien, die überwiegend Patienten mit Plattenepithelkarzinomen einschließen [6], zeigt, dass tatsächlich eine Steigerung kurativer Resektionen, eine Abnahme lokaler Rezidive und metachroner Metastasen resultiert. Außerdem zeigen die Autoren der Metaanalyse einen Überlebensvorteil 1, 2 und 3 Jahre nach multimodaler Therapie in lokal fortgeschrittenen Tumorstadien (Tab. [1]). Dieser Überlebensvorteil kommt aber nur den Patienten zugute, die nach neoadjuvanter Therapie eine komplette histopathologische Remission aufweisen. Das haben Ancona et al. [7] in einer kürzlich erschienenen Arbeit zeigen können.

Bemerkenswert ist, dass 21 % der Patienten nach neoadjuvanter Therapie eine komplette Tumorremission haben; d. h. im Resektat ist kein vitales Tumorgewebe mehr nachzuweisen. Daraus ergibt sich der zweite Aspekt der eingangs gestellten Frage: Ist mit der Ösophagusresektion nach neoadjuvanter Radio-Chemotherapie und kompletter Tumorremission mehr onkologische Sicherheit und ein Überlebensvorteil zu gewinnen? Diese Frage lässt sich noch nicht schlüssig beantworten. Eine einzige randomisierte Multizenterstudie dazu ist bislang noch nicht abgeschlossen. Aber die Ergebnisse zahlreicher Phase-II-Studien zur definitiven Radio-Chemotherapie von Patienten mit lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen zeigen, dass die Prognose dieser Patienten zumindest in der gleichen Größenordnung wie die vergleichbarer chirurgischer Patienten liegt [8]. Wir dürfen unterstellen, dass Patienten von einer definitiven Radio-Chemotherapie nur dann profitieren, wenn eine komplette Tumorremission erreicht wird. Nachweisen aber lässt sich die komplette Tumorremission bislang lediglich durch eine histopathologische Aufarbeitung des Ösophagusresektats.

Den vermeintlichen Vorteilen einer multimodalen Therapie stehen nicht unerhebliche Vorbehalte entgegen: Erstens, eine präoperative Radio-Chemotherapie geht mit einer nicht unerheblichen Morbidität und Letalität einher und erhöht auch das peri-operative Komplikationsrisiko. Und zweitens, für den Fall, dass der Tumor auf die neoadjuvante Therapie nicht anspricht, geht wertvolle Zeit bis zur Operation verloren bei möglicherweise erhöhtem perioperativen Risiko. Zusammenfassend gilt derzeit, dass die Operation immer noch den Standard jeder Therapie mit kurativer Intention darstellt. Aber obgleich die Evidenz noch nicht ausreicht, um eine multimodale Behandlung im Consensus zu empfehlen, neigen heute viele Zentren dazu, ihre Patienten unter Studienbedingungen neoadjuvant zu behandeln. In Zukunft aber sollten nur diejenigen Patienten neoadjuvant behandelt werden, bei denen eine Remission des Tumors zu erwarten ist.

Wenn aber nur ein Fünftel der Patienten von einer multimodalen Behandlung profitiert und bei weiteren 20 % keine R0-Resektion möglich ist, werden wir in Zukunft von der standardisierten Therapie abrücken und - damit komme ich auf den dritten und letzten Aspekt meiner Vorlesung zu sprechen - für die Patienten individualisierte Behandlungen anbieten müssen: Dazu wird es notwendig, das Tumorstaging entscheidend zu verbessern, mit dem Ziel, sowohl Mikrometastasen in extraregionalen Lymphknoten und Organen prätherapeutisch aufzudecken, als auch solche Patienten zu identifizieren, bei welchen spezifische Behandlungsverfahren, wie die neoadjuvante Radio-Chemotherapie, eine Tumorremission versprechen. Zwei Perspektiven lassen sich dazu derzeit aufzeigen, die Weiterentwicklung bildgebender Verfahren zu einer Verschränkung morphologischer und funktioneller Bildgebung und das molekularbiologische und molekulargenetische Cancer Profiling.

Die computergestützten bildgebenden Verfahren Computer-Tomographie (CT) und Magnetresonanztomographie (MRT) bieten heute eine Fülle von technischen Möglichkeiten der Schnittbildgenerierung, der Sequenzierung, der kontrastmittelunterstützten Darstellung in unterschiedlichen Durchblutungsphasen und der 3D-Rekonstruktion. Lymphotrope superparamagnetische Nanopartikel mögen der MRT bald eine weitere Dimension der Detektion von Mikrometastasen eröffnen. Hinzu kommen Möglichkeiten, Stoffwechselvorgänge mithilfe der Positronenemissionstomographie (PET) als ein metabolic image darzustellen und PET und CT zu einer morphologisch-funktionellen Bildgebung, einer integrierten PET-CT, zu verbinden. Die PET erlaubt durch Korrelation der Aufnahme von 18-F-Deoxyglukose mit dem Glukosemetabolismus im Tumor einen frühzeitigen Rückschluss auf die Response des Tumors unter neoadjuvanter Radio-Chemotherapie. Damit können Patienten, die auf eine neoadjuvante Therapie nicht ansprechen, möglicherweise frühzeitig identifiziert und operiert werden [9] [10] [11]. Noch fehlen allerdings randomisierte Studien, die aufzeigen, dass die PET Therapienentscheidungen tatsächlich zugunsten der Patientenprognose beeinflussen können.

Von molekularbiologischer und genetischer Seite, lassen Sie mich das abschließend ausführen, sind in den kommenden Jahren die entscheidenden Fortschritte im Verständnis der komplexen Tumorbiologie zu erwarten. Eine Erweiterung des konservativen, auf die TNM-Klassifikation festgelegten Stagingbegriffes wird in der Klinik möglicherweise ein Abrücken vom Paradigma der Standardisierung von Behandlungsmustern zugunsten einer individualisierten Patienten- und Tumor-orientierten Therapieplanung zur Folge haben. Durch die Identifikation von spezifischen genetischen Markern wird es möglich sein, das biologische Verhalten und die Chemosensitivität eines Tumors vorherzusagen. Andere Marker dürften Rückschlüsse auf die Interaktion zwischen Umweltfaktoren und Tumorbiologie erlauben und weitere Wege zu einer Chemoprävention von Tumoren eröffnen.

Am Ende meiner Ausführungen haben sich zu der Titel-gebenden Frage weitere ergeben, die ich Ihnen zusammenfassend beantworten will. Die Tumorentstehung in der Speiseröhre geht eindeutig auf Risiken zurück, d. s. im Falle des Plattenepithelkarzinoms der Missbrauch von Alkohol und Nikotin, beim Adenokarzinom die GERD. Prävention bedeutet neben Vermeidung von Noxen frühzeitige Diagnose und konsequente Behandlung des Säurerefluxes. Das frühe, lokal begrenzte Adenokarzinom kann unter Umständen endoskopisch abgetragen werden. Bei lokal fortgeschrittenem Krebs ist die chirurgische Entfernung der Speiseröhre und der anhängenden regionalen Lymphknoten nach wie vor Behandlungsstandard. Dabei sollte sich die operierende Klinik durch eine niedrige Operationsmorbidität und Letalität auszeichnen. Eine präoperative Radio-Chemotherapie kann das Resektionsergebnis und die Prognose beeinflussen, aber nur, wenn der Tumor durch Bestrahlung und Chemotherapie vollständig verschwindet. Ein Restaging während der neoadjuvanten Therapiephase muss Non-Responder frühzeitig identifizieren, so dass bei diesen Patienten die Operation vorgezogen werden kann. Letztendlich sicheren Aufschluss über die Wirksamkeit der neoadjuvanten Therapie gibt jedoch erst die histopathologische Aufarbeitung des Operationsresektates. Studien zur Radiochemotherapie des Ösophaguskarzinoms sind bisher überwiegend an Patienten mit Plattenepithelkarzinomen und zu einem geringen Anteil an Patienten mit Adenokarzinomen durchgeführt worden. Zukünftige Untersuchungen werden zeigen müssen, inwieweit die histologischen Typen differenziert zu behandeln sind. Das Cancer Profiling wird in Zukunft die bisherige schematische Klassifikation solider Tumoren nach Größe und Metastasierungsmuster durch funktionelle Eigenschaften der Tumorbiologie ergänzen und die Therapieplanung weiter individualisieren.

Bei allen Fortschritten in Diagnostik und Therapie die wir erleben und auf die wir hoffen, dürfen wir die mit der Erkrankung und ihrer Behandlung einhergehenden drastischen Veränderungen der Lebensqualität nicht aus den Augen verlieren, und müssen die Befindlichkeit unserer Patienten, das lehren uns schon die Pioniere der Ösophaguschirurgie, in das Zentrum unserer Mühen rücken. Das gilt für die klinische Behandlung und insbesondere für die postklinische psychosoziale Situation der Kranken.

Solch hohen Ansprüchen an eine zeitgemäße onkologische Therapie des Ösophaguskarzinoms wird aus organisatorisch-ökonomischen Gründen und dem Bedarf einer engen Kooperation diagnostischer, therapeutischer und nicht zuletzt klinisch-wissenschaftlicher und grundlagenwissenschaftlicher Kompetenz nur eine multidisziplinäre Patientenführung in spezialisierten Tumorzentren gerecht.

Herrn Prof. Christoph Käufer bin ich für die kritische Durchsicht und Diskussion des Manuskriptes dankbar.

Literatur

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• 2 Younes M, Henson D E, Ertan A, Miller C C. Incidence and survival trends of esophageal carcinoma in the United States: racial and gender differences by histological type.  Scand J Gastroenterol. 2002;  37 1359-1365
• 3 Inadomi J M, Sampliner R, Lagergren J, Lieberman D, Fendrick A M, Vakil N. Screening and surveillance for Barrett esophagus in high-risk groups: a cost-utility analysis.  Ann Intern Med. 2003;  138 176-186
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• 7 Ancona E, Ruol A, Santi S. et al . Only pathologic complete response to neoadjuvant chemotherapy improves significantly the long term survival of patients with resectable esophageal squamous cell carcinoma: final report of a randomized, controlled trial of preoperative chemotherapy versus surgery alone.  Cancer. 2001;  91 2165-2174
• 8 Wong R K, Malthaner R A, Zuraw L, Rumble R B. Combined modality radiotherapy and chemotherapy in nonsurgical management of localized carcinoma of the esophagus: a practice guideline.  Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003;  55 930-942
• 9 Brucher B L, Weber W, Bauer M. et al . Neoadjuvant therapy of esophageal squamous cell carcinoma: response evaluation by positron emission tomography.  Ann Surg. 2001;  233 300-309
• 10 Downey R J, Akhurst T, Ilson D. et al . Whole body 18 FDG-PET and the response of esophageal cancer to induction therapy: results of a prospective trial.  J Clin Oncol. 2003;  21 428-432
• 11 Weber W A, Ott K, Becker K. et al . Prediction of response to preoperative chemotherapy in adenocarcinomas of the esophagogastric junction by metabolic imaging.  J Clin Oncol. 2001;  19 3058-3065