Bewertung des therapeutischen Gewinns von Patienten mit Pleuramesotheliom unter Therapie mit 41,8 °C Ganzkörperhyperthermie plus Ifosfamid, Carboplatin und Etoposid (ICE) anhand des Modifizierten Brunner-Score (MBS)

Zusammenfassung

Hintergrund: In einer Phase-II-Studie wurde untersucht, ob Patienten mit einem Pleuramesotheliom von einer Thermo-Chemotherapie profitieren. Bisher wurde dies in den aus der Literatur bekannten Arbeiten hauptsächlich anhand von Ansprechraten und Überlebenszeit bewertet. Die Evaluation der Lebensqualität mit den entsprechenden Instrumenten wurde diesen Parametern gelegentlich an die Seite gestellt. Hier wird mit dem modifizierten Brunner-Score ein Instrument beschrieben, das durch Integration mehrerer Untersuchungsparameter eine differenziertere Bewertung der Therapiewirkung zulässt. Material und Methoden: Zur Auswertung wurde der Modifizierte Brunner-Score (MBS) genutzt. Dieser Score integriert progressionsfreie Zeit, Veränderung des WHO-Index unter Therapie, eine subjektive Einschätzung der Patienten zur Lebensqualität und die therapieassoziierte Toxizität. Ein Ergebnis > 0 spricht für einen Therapiebenefit und umgekehrt. Ergebnisse und Schlussfolgerungen: 22 der 27 Patienten konnten für den MBS ausgewertet werden. Die mediane Überlebenszeit und die progressionsfreie Zeit lag für die Studienpopulation bei 76 Wochen (95 % KI 65,4 Wo. - 87,8 Wo.) bzw. 29,6 Wochen (95 % KI 24,4 Wo. - 34,7 Wo.). Die Haupttoxizitäten umfassten Grad 3/4 Neutropenie und Thrombozytopenien, sowie unerwünschte Wirkungen auf den GI-Trakt, wie Mukositis, Übelkeit und Erbrechen. Die mittlere Verbesserung des Zustandsindex (WHO) betrug 0,29 Punkte. Nach Auswertung des MBS ergab sich ein Score von 4,21 Punkten im Mittel (von - 4,43 bis 16,45) für die gesamte Studienpopulation. 16 der 22 auswertbaren Patienten erreichten einen positiven Score. MBS ist ein geeignetes Instrument um den Erfolg besonders von experimentellen Therapien differenzierter zu ermitteln. Für diese Studie zeigte der MBS einen positiven Therapieeffekt für die Mehrzahl der ausgewerteten Patienten.

Abstract

Background: We performed a phase-II-study combining 41.8 °C whole body hyperthermia with ICE chemotherapy, i. e., ifosfamide (5 g/m² on day 1), carboplatin (300 mg/m² on day 1) and etoposide (150 mg/m² on days 2 and 3), administered every 4 weeks, to assess the treatment benefit for patients with malignant pleural mesothelioma. To date this is mainly done by measurement of response rates and overall survival, as it can be widely found in the literature. In fewer cases there is also a quality of life assessment. Here we describe an instrument well-capable for a more comprehensive statement on the therapeutic benefit by linking several study end points including quality of life assessment, the Modified Brunner-Score (MBS). Material and Methods: The Modified Brunner Score (MBS) was used for this assessment. MBS integrates progression free survival, change of physical performance (WHO-index), a quality of life self-assessment by the patient and toxicity. A positive score means a therapy benefit and vice versa. Results and Conclusions: Of 27 chemonäive, non-metastatic patients enrolled, 22 were evaluable for assessment. Overall survival and progression free survival for all patients was 76 weeks (95 % CI 65.4 weeks - 87.8 weeks) and 29.6 weeks (95 % CI 24.4 weeks - 34.7 weeks) respectively. Major treatment toxicities included grade 3/4 neutropenia and thrombocytopenia and affection of the GI tract, like mucositis, nausea and vomiting. Mean Improvement of Performance Index (WHO) was 0.29 points. The MBS showed a score of 4.21 points (- 4.43 - 16.45 range) for the overall study group. 16 of 22 evaluable patients achieved a positive score.
MBS is a suitable tool to evaluate the treatment benefit especially in non-standard therapy approaches. For WBH plus ICE, it showed a beneficial effect on overall quality of life in the majority of patients.

Literatur

• 1 Peto J. et al . The European mesothelioma epidemic.  Br J Cancer. 1999;  79 666-672
• 2 Bitton M. The epidemiology of mesothelioma.  Sem Oncol. 2002;  29 18-25
• 3 Butz M. Beruflich verursachte Krebserkrankungen. Eine Darstellung der im Zeitraum 1978 bis 1997 anerkannten Berufskrankheiten. Hauptverband der gewerblichen Berufsgenossenschaften. 7. Aufl., HVBG. St. Augustin 1999
• 4 Ceresoli G L, Locati L D, Ferreri A J. et al . Therapeutic outcome according to histologic subtype in 121 patients with malignant pleural mesothelioma.  Lung Cancer. 2001;  34 279-287
• 5 Butchart E G. Contemporary management of malignant pleural mesothelioma.  Oncologist. 1999;  4 488-500
• 6 Brunner K W. Evaluation criteria in comparative clinical trials in advanced breast cancer. A proposal for improvement. Endocrine Treatment of Breast Cancer, in: Current Developments and New Methodologies. European School of Oncology Monograph Series. Berlin: Springer 1987: 47-51
• 7 Heidemann E, Souchon R, Stöger H. et al . First-Line Monochemotherapy with Mitoxantrone versus Combination with Fluorouracil, Epirubicin and Cyclophosphamid in High-Risk Metastatic Breast Cancer: A Prospective Randomized Multicenter Clinical Trial.  Onkologie. 2000;  23 54-58
• 8 Flentje M, Flentje D, Sapareto S A. Differential effect of hyperthermia on murine bone marrow normal colony-forming units and AKR and L1210 leukemia stem cells.  Cancer Res. 1984;  44 1761-1766
• 9 Robins H I, Steeves R A, Clark A W. et al . Differential sensitivity of AKR murine leukemia and normal bone marrow cells to hyperthermia.  Cancer Res. 1983;  43 4951-4955
• 10 Robins H I, Jonsson G G, Jacobson E L. et al . Effect of hyperthermia in vitro and in vivo on adenine and pyridine nucleotide pools in human peripheral lymphocytes.  Cancer. 1991;  67 2096-2102
• 11 Katschinski D M, Robins H I, Schad M. et al . Role of tumor necrosis factor in hyperthermia-induced apoptosis of human leukemia cells.  Cancer Res. 1999;  59 3404-3410
• 12 Westermann A M, Grosen E A, Katschinski D M. et al . A pilot study of whole body hyperthermia and carboplatin in platinum-resistant ovarian cancer.  Eur J Cancer. 2001;  37 1111-1117
• 13 Ehlers E M, Kuhnel W, Wiedemann G J. Hyperthermia and mafosfamide in a human-derived malignant pleural mesothelioma cell line.  J Cancer Res Clin Oncol. 2002;  128 65-72
• 14 Katschinski D M, Jacobson E L, Wiedemann G J. et al . Modulation of VP-16 cytotoxicity by carboplatin and 41.8 °C hyperthermia.  J Cancer Res Clin Oncol. 2001;  127 425-432
• 15 Wiedemann G J, Robins H I, Gutsche S. et al . Ifosfamide, carboplatin and etoposide (ICE) combined with 41.8 °C whole body hyperthermia in patients with refractory sarcoma.  Eur J Cancer. 1996;  32A 888-892
• 16 Bakhshandeh A, Bruns I, Traynor A. et al . Ifosfamide, carboplatin and etoposide combined with 41.8 °C whole body hyperthermia for malignant pleural mesothelioma.  Lung Cancer. 2003;  39 339-345
• 17 Robins H I, Schmitt-Tiggelaar C L, Cohen J D. et al . A new technological approach to radiant heat whole body hyperthermia.  Cancer Letters. 1994;  79 137-145
• 18 Bakhshandeh A, Bath V, Wiedemann G J. et al . Year 2000 guidelines for clinical practice of whole-body hyperthermia combined with cytotoxic drugs from the University of Lübeck and the University of Wisconsin.  J Oncol Pharm Practice. 1999;  5 131-134
• 19 Robins H I, Dennis W H, Neville A J. et al . A nontoxic system for 41.8 °C whole-body hyperthermia: results of a phase-I-study using a radiant heat device.  Cancer Res. 1985;  45 3937-3944
• 20 Wiedemann G J, d'Oleire F, Knop E. et al . Ifosfamide and carboplatin combined with 41.8 °C whole-body hyperthermia in patients with refractory sarcoma and malignant teratoma.  Cancer Res. 1994;  54 5346-5350
• 21 Westermann A M, Wiedemann G J, Jager E. et al .A systemic hyperthermia oncologic working group trial: ifosfamide, carboplatin, and etoposide combined with 41.8 °C whole body hyperthermia for metastatic soft tissue sarcoma (submitted). 
• 22 Steele J PC, Shamash J, Evans M T. et al . Phase-II-study of vinorelbine in patients with malignant pleural mesothelioma.  J Clin Oncol. 2000;  18 3912-3917
• 23 Mikulski S M, Costanzi J J, Vogelzang N J. et al . Phase-II-trial of single weekly intravenous dose of ranpirnase in patients with unresectable malignant mesothelioma.  J Clin Oncol. 2001;  20 274-281
• 24 Byrne M J, Davidson J A, Musk A W. et al . Cisplatin and gemcitabine treatment for malignant mesothelioma: a phase-II-study.  J Clin Oncol. 1999;  17 25-30
• 25 Kindler H L. The role of gemcitabine in the treatment of malignant mesothelioma.  Sem Oncol. 2002;  29 70-76
• 26 Parra H S, Tixi L, Latteri F. et al . Combined regimen of cisplatin, doxorubicin, and - 2b interferon in the treatment of advanced malignant pleural mesothelioma: a phase-II-multicenter trial of the Italian Group on Rare Tumors (GITR) and the Italian Lung Cancer Task Force (FONICAP).  Cancer. 2001;  92 650-656
• 27 Ong S T, Vogelzang N J. Chemotherapy in malignant pleural mesothelioma: a review.  J Clin Oncol. 1996;  14 1007-1017
• 28 Aaronson N K, Ahmeddzzi S, Bergman B. et al . The European Organization for Research and Treatment of Cancer QLQ-C 30: a quality of life instrument for use in international clinical trials in oncology.  J Natl Cancer Inst. 1993;  85 365-376
• 29 Vogelzang N J, Rusthoven J J, Symanowski J. et al . Phase-III-study of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma.  J Clin Oncol. 2003;  14 2636-2644