Severe Exacerbation of Chronic Hepatitis B after Emergence of Lamivudine Resistance in a Cirrhotic Patient: Immediate Switch to Adefovir Dipivoxil Appears to be Indicated

Zusammenfassung

Einleitung: Lamivudin ist eine sichere Therapiemöglichkeit der chronischen Hepatitis B. Ein Problem stellt jedoch die mit längerer Therapiezeit zunehmende Wahrscheinlichkeit einer viralen Resistenz gegenüber Lamivudin dar. Die mutierten Virusspezies sind oft weniger pathogen als der Wildtyp, können jedoch auch eine akute Exazerbation der Hepatitis B auslösen. Bei Lamivudin-Resistenz stellt das vor einiger Zeit in den USA und seit März 2003 in Deutschland zugelassene Nukleosidanalogon Adefovir Dipivoxil eine effektive Therapiemöglichkeit dar.

Fallbericht: Ein 31-jähriger Mann mit kompensierter Leberzirrhose entwickelte eine Lamivudin-Resistenz, die zu einem subakuten Leberversagen führte. Sofort nach Aufnahme in unsere Abteilung wurde die Therapie im Rahmen eines Early Access Program auf 10 mg/d Adefovir Dipivoxil umgestellt. Ein weiterer Progress des durch die Virusmutation ausgelösten subakuten Leberversagens wurde durch diese Therapieumstellung verzögert. Die Therapieumstellung ermöglichte die Durchführung einer Leberlebendtransplantation. Adefovir Dipivoxil führte in der akuten Erkrankungsphase nicht zu Anzeichen von Nephrotoxizität oder eines hepatorenalen Syndroms.

Schlussfolgerung: Adefovir Dipivoxil führte zu einer Verzögerung des subakuten Leberversagens und ermöglichte die Durchführung einer Leberlebendtransplantation. Eine frühere Therapieumstellung hätte eventuell eine Lebertransplantation verhindern können. Bei Patienten mit Leberzirrhose erscheint daher eine frühzeitige Therapieumstellung auf Adefovir Dipivoxil nach dem Auftreten einer Lamivudin-Resistenz indiziert.

Abstract

Introduction: Lamivudine is a treatment option for the therapy of chronic hepatitis B with an excellent safety profile. Unfortunately, viral resistance to lamivudine is common in the course of therapy. The lamivudine resistant mutants are usually less pathogenic than the wild type, but development of viral resistance can also lead to acute exacerbation of the underlying hepatitis. The recently FDA approved nucleoside analogue adefovir dipivoxil has potent antiviral activity against lamivudine-resistant mutants and can prevent viral replication effectively.

Case report: A 31-year-old man with pre-existing compensated liver cirrhosis developed resistance to lamivudine therapy leading to subacute liver failure. After referral adefovir dipivoxil 10 mg daily was initiated within an early access protocol. Since initiating therapy with adefovir dipivoxil progression of the subacute liver failure was delayed accompanied by a rapid decrease of ALT and decline of HBV viral load. Even so, the clinical course was not reverted but showed slower deterioration. This enabled the patient to undergo living-related liver transplantation. Adefovir dipivoxil was well tolerated in the acute phase of the disease and did not cause nephrotoxicity or favour the development of hepatorenal syndrome.

Conclusion: Adefovir dipivoxil resulted in a delay of hepatic decompensation and enabled liver transplantation as final treatment option for this patient. Earlier initiation might even have prevented the need of liver transplantation. Thus, in patients with pre-existing liver cirrhosis an early switch to adefovir dipivoxil appears indicated after emergence of lamivudine resistance.

Schlüsselwörter

Hepatitis B - Zirrhose - Lamivudin - Adefovir Dipivoxil

Key words

Hepatitis B - cirrhosis - lamivudine - adefovir dipivoxil

References

• 1 Hepatitis B. Fact sheet WHO/204. (Accessed January 7, 2003 at http://www.who.int/inf- fs/en/fact204.htm) Geneva; World Health Organisation October 2000
• 2 Dienstag J L, Schiff E R, Wright T L. et al . Lamivudine as initial treatment for chronic hepatitis B.  N Engl J Med. 1999;  341 1256-12 63
• 3 Lai C L, Chien R N, Leung N W. et al . A one year trail of lamivudine for chronic hepatitis B. Asia hepatitis lamivudine study group.  N Engl J Med. 1998;  339 61-68
• 4 Santantonio T, Mazzola M, Lacovazzi T. et al . Long-term follow-up of patients with anti-HBe/HBV DNA-positive chronic hepatitis B treated for 12 months with lamivudine.  J Hepatol. 2000;  32 300- 306
• 5 Lok A SF, Hussain  M, Cursano C. et al . Evolution of hepatitis B virus polymerase gene mutations in hepatitis B e antigen-negative patients receiving lamivudine therapy.  Hepatology. 2000;  32 1145-1153
• 6 Hadziyannis S J, Papatheod oridis G V, Dimou E. et al . Efficacy of long-term lamivudine monotherapy in patients with hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.  Hepatology. 2000;  32 847-851
• 7 Lau D T, Khokhar M  F, Doo E. et al . Long-term therapy of chronic hepatitis B with lamivudine.  Hepatology. 2000;  32 828-834
• 8 Rizzetto M, Volpes R, Smedile A. Response of pre-core mutant chronic hepatitis B infection to lamivudine.  J Med Virol. 2000;  61 398-40 0
• 9 Tillmann H L, Manns M P. Lamivudine. Virusstatikum für die Therapie der Hepatitis B mit geringem Nebenwirkungsprofil.  Arzneimitteltherapie. 2000;  18 102-108
• 10 Liaw Y F, Leung N  WY, Chang T T. et al . Effects of extended lamivudine therapy in Asian patients with chronic hepatitis B.  Gastroenterology. 2000;  119 172-180
• 11 Leung N W, Lai C L, Chang T T. et al . Extended lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B enhances hepatitis B e antigen seroconversion rates: results after three years of therapy.  Hepatology. 2001;  33 1527-1532
• 12 Chang T T, Lai C L, Liaw Y F. et al . Incremental increases in HBeAg seroconversion and continued ALT normalization in Asian chronic HBV (CHB) patients treated with lamivudine for four years (abstract).  Antiviral Therapy. 2000;  5 (Suppl 1) 44
• 13 Melegari M, Scaglioni P P, Wands J R. Hepatitis B virus mutants associated with 3 TC and famciclovir administration are replication defective.  Hepatology. 1998;  27 628-633
• 14 Ono- Nita S K, Kato N, Shirat ori Y. et al . YMDD motif in hepatitis B virus DNA polymerase influences on replication and lamivudine resistance: A study by in vitro full-length viral DNA transfection.  Hepatology. 1999;  29 939-945
• 15 Atkins M, Hunt C  M, Brown N. et al . Clinical significance of YMDD mutant hepatitis B virus in a large cohort of lamivudine treated hepatitis B patients.  Hepatology. 1998;  28 319A
• 16 Bock C T, Tillmann H L, Torresi J. et al . Selection of hepatitis B virus polymerase mutants with enhanced replication by lamivudine treatment after liver transplantation.  Gastroenterology. 2002;  122 264-273
• 17 Liaw Y F, Chien R  N, Yeh C T. et al . Acute exacerbation and hepatitis B virus clearance after emergence of YMDD motif mutation during lamivudine therapy.  Hepatology. 1999;  30 567-572
• 18 Tipples G A, Ma M  M, Fischer K P. et al . Mutation in HBV RNA-dependent DNA polymerase confers resistance to lamivudine in vivo.  Hepatology. 1996;  24 714-717
• 19 Marcellin P, Chang T T, Lim S G. et al . Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen- positive chronic hepatitis B.  N Engl J Med. 2003;  348 808-816
• 20 Hadziyannis S J, Tassopou los N C, Heathcote E J. et al . Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B.  N Engl J Med. 2003;  348 800-807
• 21 Perrillo R, Schiff E, Yoshida E. et al . Adefovir dipivoxil for the treatment of lamivudine-resistant hepatitis B mutants.  Hepatology. 2000;  32 129-134
• 22 Chu C M, Liaw Y F. Membrane staining for hepatitis B surface antigen on hepatocytes: a sensitive and specific marker of active viral replication in hepatitis B.  J Clin Pathol. 1995;  48 470-4 73
• 23 Tillmann H L, Trautwein C, Bock C T. et al . Lamivudine transiently reduces viral load and improves liver function in liver transplant recipients with fibrosing cholestatic hepatitis.  Am J Gastroenterol. 2002;  97 777-778
• 24 Kim J W, Lee H S, Woo G H. et al . Fatal submassive hepatic necrosis associated with tyrosine- methionine-aspartarte-aspartarte-motif mutation of hepatitis B virus after long- term lamivudine therapy.  Clin Infect Dis. 2001;  33 403-405
• 25 Tillmann H L, Bock C T, Bleck J S. et al . Successful treatment of fibrosing cholestatic hepatitis using adefovir dipivoxil in a patient with cirrhosis and renal insufficiency.  Liver Transpl. 2003;  9 191-1 96