Juvenile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis (Batten Disease) CLN3 Mutation (Chrom 16p11.2) with Different Phenotypes in a Sibling Pair and Low Intensity in vivo Autofluorescence

Zusammenfassung

Hintergrund: Juvenile neuronale Ceroid-Lipofuscinosen (Batten-Syndrom) sind eine heterogene Gruppe autosomal rezessiv vererbter Erkrankungen, die durch progressive neurologische Ausfälle, mentale Retardierung, Epilepsie und Sehverlust in Folge einer Zapfen-Stäbchen-Dystrophie gekennzeichnet sind. Für den Ophthalmologen ist der juvenile Typ von besonderem Interesse, da der Sehverlust das früheste Symptom darstellt. Anamnese und Befund: Fallbeschreibung zweier Geschwister mit fortgeschrittener retinaler Dystrophie bei juvenilem Batten-Syndrom. Das ältere Kind (10 Jahre) erlitt seit dem 4. Lebensjahr zunehmenden Sehverlust, Photophobie und Nachtblindheit. Im Alter von 10,5 Jahren war der Visus auf Lichtperzeption beschränkt. Die Fundusuntersuchung ergab eine schwere Pigmentdegeneration. Das jüngere Kind (7 Jahre) hatte Nachtsehschwierigkeiten und reduzierten Visus (6/18 rechts und 6/9 links). Der Augenhintergrund zeigte eine Schießscheibenmakulopathie und minimale periphere Atrophie. Die In-vivo-Autofluoreszenz war von niedriger Intensität. Das Elektroretinogramm (ERG) ergab eine generalisierte Netzhautdysfunktion des Zapfen- und Stäbchensystems mit elektronegativer Maximalantwort. Bei beiden Kindern wurden vakuolisierte Lymphozyten im peripheren Blut gefunden und molekulargenetisch waren beide homozygot für die häufig beschriebene 1.02-kb-Deletion auf dem CLN3-Gen. Therapie und Verlauf: Die frühe Diagnosestellung ist trotz fehlender Therapiemöglichkeit wertvoll für eine gute genetische und soziale Beratung. Schlussfolgerungen: Das juvenile Batten-Syndrom sollte bei Kindern mit retinaler Dystrophie in Betracht gezogen werden, insbesondere wenn eine Schießscheibenmakulopathie mit einem anormalen Ganzfeld-ERG einhergeht. Die Neubeschreibung einer niedrigen In-vivo-Autofluoreszenz stimmt mit histopathologischen Berichten überein und dürfte die Folge der Photorezeptordegeneration sein.

Abstract

Background: The neuronal ceroid lipofuscinoses (Batten disease) are a heterogeneous group of autosomal recessively inherited disorders causing progressive neurological failure, mental deterioration, seizures and visual loss secondary to retinal dystrophy. The juvenile type is of special interest to the ophthalmologist as visual loss is the earliest symptom of the disorder. History and signs: We present two siblings with severe retinal dystrophy due to juvenile Batten disease. Sibling A (age 10) presented with visual loss, photophobia and night blindness, starting at age 4. His vision was perception of light by the age of 10.5 years. Fundus examination revealed severe pigmentary retinopathy. Sibling B (age 7) presented with night vision difficulties. Fundus examination revealed a bull’s eye maculopathy with minimal peripheral atrophic changes. In vivo autofluorescence level was found to be very low. Electroretinography (ERG) showed generalized retinal dysfunction involving both cone and rod systems, with an electronegative maximal response. In both siblings vacuolated lymphocytes were found on a peripheral blood film and on molecular genetic testing both were homozygous for the commonly reported 1.02-kb deletion of the CLN3 gene. Therapy and outcome: Although there is no effective treatment, the early diagnosis allowed accurate genetic and social counseling. Conclusions: Juvenile Batten disease should be considered in children with a retinal dystrophy, especially where there is a bull’s eye maculopathy and an abnormal full field ERG. The novel finding of very low in vivo autofluorescence is consistent with histopathological studies and may be secondary to photoreceptor cell loss.

Schlüsselwörter

Batten-Spielmeyer-Vogt-Syndrom - CLN3-Protein, Batten-Syndrom - neuronale Ceroid-Lipofuscinose - Retinitis pigmentosa - Zapfen-Stäbchen-Dystrophie - Schießscheibenmakulopathie - Autofluoreszenz - Lipofuszin - elektronegatives ERG

Key words

Batten-Spielmeyer-Vogt disease - CLN3 protein, Batten disease - neuronal ceroid lipofuscinoses - retinitis pigmentosa - rod-cone dystrophy - bull’s eye maculopathy - autofluorescence - lipofuscin - electronegative ERG

References

• 1 Bensaoula T, Shibuya H, Katz M L. et al . Histopathologic and immunocytochemical analysis of the retina and ocular tissues in Batten disease.  Ophthalmology. 2000;  107 1746-1753
• 2 Dayan A D, Trickey R J. Thyroid involvement in juvenile amaurotic idiocy (Batten’s disease).  Lancet. 1970;  2 296-297
• 3 Goebel H H. Morphologic diagnosis in neuronal ceroid lipofuscinosis.  Neuropediatrics. 1997;  28 67-69
• 4 Goebel H H. The neuronal ceroid-lipofuscinoses.  Semin Pediatr Neurol. 1996;  3 270-278
• 5 Horiguchi M, Miyake Y. Batten disease - deteriorating course of ocular findings.  Jpn J OphthalmoI. 1992;  36 91-96
• 6 Katz M L, Gao C L, Prabhakaram M. et al . Immunochemical localization of the Batten disease (ClN3) protein in retina.  Invest Ophthalmol Vis Sci. 1997;  38 2375-2386
• 7 Marmor M F, Zrenner E. Standard for clinical electroretinography (1999 update).  Doc OphthalmoI. 1998;  97 143-156
• 8 McKusick V A, Abbey H, Bartalos M. et al . Medical genetics 1962.  J. Chronic Dis. 1963;  16 457-634
• 9 Munroe P B, Mitchison H M, O’Rawe A M. et al . Spectrum of mutations in the Batten disease gene, ClN3.  Am J Hum Genet. 1997;  61 310-316
• 10 Santavuori P. Neuronal ceroid-lipofuscinoses in childhood.  Brain Dev. 1988;  10 80-83
• 11 Schwendenmann G. Lymphocyte inclusions in the juvenile type of generalized ceroid lipofuscinosis.  Acta Neuropathologica. 1976;  36 327-338
• 12 Spalton D J, Taylor D SI, Sanders M D. Juvenile Batten’s disease: an ophthalmological assessment of 26 patients.  Br J Ophthalmol. 1980;  64 726-732
• 13 The International Batten Disease Consortium . Isolation of a novel gene underlying Batten disease, CLN3.  Cell. 1995;  82 949-957
• 14 Traboulsi E I, Green W R, Luckenbach M W. et al . Neuronal ceroid lipofuscinosis. Ocular histopathologic and electron microscopic studies in the late infantile, juvenile, and adult forms.  Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 1987;  225 391-402
• 15 Weleber R G. The dystrophic retina in multisystem disorders: the electroretinogram in neuronal ceroid lipofuscinosis.  Eye. 1998;  12 580-590
• 16 Zeman W, Donahue S. Studies on the substantia nigra in Batten disease.  Pathol Eur. 1968;  3 332-340