Laryngorhinootologie 2004; 83(1): 55-60
DOI: 10.1055/s-2004-814111
Onkologie
© Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York

Biallelische Inaktivierung des p16-Gens bei metachronem Dreifachkarzinom im oropharyngealen Bereich

Biallelic Inactivation of the p16-Gen in a Metachronous Triple Carcinoma in the Oropharyngeal RegionC.  Motsch 1 , A.  Giers 1 , C.  Boltze 2 , M.  Evert 2 , B.  Freigang1 , A.  Roessner 2 , R.  Schneider-Stock 2
  • 1 Otto-von-Guericke Universität, Klinik für Hals-, Nasen- und Ohrenheilkunde
    (Direktor: Univ.-Prof. Dr. B. Freigang)
  • 2 Otto-von-Guericke Universität, Institut für Pathologie (Direktor: Univ.-Prof. Dr. A. Roessner)
Auszugsweise vorgetragen auf der 74. Jahresversammlung der Deutschen Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals-Chirurgie, Dresden, 28. Mai bis 1. Juni 2003
Further Information

Publication History

Eingegangen: 18. Juni 2003

Angenommen: 10. September 2003

Publication Date:
23 January 2004 (online)

Zusammenfassung

Einleitung: Neuere Studien haben gezeigt, dass Patienten mit Familial Atypical Multiple Mole-Melanoma (FAMMM)-Syndrom Träger einer 19-bp-Deletion (p16-Leiden) im Exon 2 des p16-Tumorsuppressor-Gens sind. Bis auf einen Bericht über metachrone Pankreastumoren scheinen andere Tumoren in solchen Familien nicht aufzutreten. Unser Proband, ein 54-jähriger Patient mit familiärer Häufung von Krebsleiden, war heterozygoter Träger einer p16-Leiden-Mutation und hat im Verlauf von fünf Jahren drei metachrone Plattenepithelkarzinome mit Lokalisation in Larynx, Oropharynx und Mundhöhle entwickelt. Wir wollten prüfen, über welches zweite genetische Ereignis das p16-Gen in den Tumoren vollständig inaktiviert worden war.

Methoden: p16-Mutationen in Exon 1 und 2 wurden über eine PCR-SSCP-Sequenzanalyse bestimmt, eine p16-Methylierung über eine methylierungsspezifische PCR.

Ergebnisse: Alle drei metachronen Tumoren zeigten eine aberrante p16-Methylierung. Die immunhistochemisch fehlende Proteinexpression bestätigte den kompletten Funktionsverlust für das p16-Protein. Somit wiesen alle drei Tumoren eine biallelische Inaktivierung des p16-Gens auf, wobei die aberrante Promotormethylierung das zweite somatische Ereignis war.

Schlussfolgerungen: Eine p16-Leiden-Mutation in oropharyngealen Karzinomen wird hier das erste Mal beschrieben. Unsere Studie ist eine der wenigen Beweise dafür, dass epigenetische Ereignisse effizient und gleichberechtigt anderen genetischen Alterationen als „second hit” entsprechend der Knudson-Hypothese wirken können.

Abstract

Aims: Recent studies have shown that most Dutch families with atypical multiple-mole melanoma (FAMMM) have a 19-bp deletion (p16-Leiden) in exon 2 of the p16 gene. Apart from reports on metachronous pancreatic tumors, other cancer types have never been described in such families. Due to heterozygous p16-Leiden constitution, our proband with multiple head and neck carcinomas was a suitable model for studying the type of p16 inactivation according to the Knudson-two-hit model.

Methods: p16 mutations in exons 1 and 2 were determined using PCR-SSCP-Sequencing analysis. p16 methylation was assessed by methylation-specific PCR.

Results: All three metachronous (larynx, pharynx, oral cavity) tumors had a methylated p16 promotor. The p16 protein loss detected by immunohistochemistry clearly confirmed a complete loss of p16 tumor suppressor function. Thus, all three tumors exhibited biallelic inactivation of p16, caused by aberrant methylation of the p16 promotor.

Conclusions: This is the first report on p16-Leiden mutation in head and neck cancer. We provide evidence that the somatic methylation of p16 promotor is associated with the germline transmission of p16-Leiden mutation. This is an example for the rare event of in which aberrant methylation acting as the ‘second hit' in a familial cancer syndrome. Our results show that this epigenetic event is equivalent to genetic alterations (mutation/LOH) confirming the Knudson's hypothesis for tumor suppressor gene inactivation.

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Priv.-Doz. Dr. med. habil. Christiane Motsch

Univ.-HNO-Klinik der Otto-von-Guericke-Universität

Leipziger Straße 44 · 39120 Magdeburg

Email: Christiane.Motsch@medizin.uni-magdeburg.de