Untersuchungen zum Einfluss der Inaktivierung des Tumorsupressorgenes p16 auf die Prognose von Plattenepithelkarzinomen der Kopf-Hals-Region

Zusammenfassung

Einführung: Die Inaktivierung des Tumorsupressorgenes p16 spielt eine wichtige Rolle bei der Entstehung von malignen Tumoren. Sie kann durch Punktmutation, einen Verlust der Heterozygotie (LOH) oder die Methylierung der Promotorregion erfolgen.

Material und Methode: Insgesamt 67 Gewebeproben von Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle, des Pharynx und Larynx wurden auf eine Inaktivierung von p16 untersucht. Es handelte sich ausschließlich um Tumoren, die mit einer operativen Therapie unter kurativer Zielsetzung therapiert wurden. Die Untersuchung auf Punktmutationen erfolgte durch eine Sequenzzanalyse. Weiterhin wurde die Methylierung der Promotorregion von p16 untersucht und durch eine Mikrosatellitenanalyse die Tumorgewebe auf einen LOH geprüft. Die Daten der molekularbiologischen Untersuchungen wurden zu klinischen Prognoseparametern (Tumorstadium, Grading, patho-histologische Differenzierung, Auftreten eines Lokal- oder Regionalrezidives) nach einer durchschnittlichen Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren korreliert.

Ergebnisse: Die Hauptmechanismen der p16-Inaktivierung stellen die Methylierung der Promotorregion und der Verlust der Heterozygotie (LOH) dar. Punktmutationen sind ein sehr seltenes Ereignis. Die Methylierung der Promotorregion trat häufig parallel mit einem LOH auf. Eine Inaktivierung von p16 hatte keinen statistischen Einfluss auf das tumorabhängige Überleben, die lymphogene Metastasierung des Tumors, Anzahl und Zeit bis zum Lokal- oder Regionalrezidiv. Für Patienten mit einer Inaktivierung von p16 durch Methylierung der Promotorregion zeigte sich eine tendenziell geringere Rate an Lokal- und Regionalrezidiven.

Schlussfolgerungen: Die p16-Inaktivierung spielt eine Rolle in der Karzinogenese von Plattenepithelkarzinomen des Larynx, Pharynx und der Mundhöhle. Die Inaktivierung von p16 hat keinen Einfluss auf die tumorabhängige Prognose der Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle, des Larynx und Pharynx. Tumoren mit einer p16-Inaktivierung entwickeln tendenziell seltener Rezidiven.

Abstract

Background: The inactivation of the tumor suppressor gene p16 plays an important role in the development of malignant tumors. P16 loss can result from point mutations, loss of heterozygosity (LOH) or methylation of the promoter region.

Material and Methods: A total of 67 samples of tumor tissue from squamous cell carcinomas of the oral cavity, the pharynx and the larynx were analysed for an inactivation of p16. The samples were obtained during surgery. In all cases there was a curative intention. Point mutations were detected by DNA sequencing. Methylation of the promotor region was explored with a methylation-specific PCR. A microsatellite analysis of the tumor tissue was used to search for LOH.

Results: The results of the molecularbiological investigations were correlated to the known clinical prognostic parameters (tumor stadium, grading, patho-histological differentiation, local and regional recurrence) after a follow-up period of approximately 3 years. Methylation of the promotor region and LOH were the main mechanisms of p16 inactivation encountered in this study. Point mutations presented as rare events. The methylation of the promotor region appeared frequently parallel with an LOH. An inactivation of p16 did not have any statistical influence on the tumor dependent survival, the lymphatic spread, the number and time delay of local and regional recurrences. Patients with an inactivated p16 gene by promotor methylation appeared to have a slightly lower tendency for local and regional recurrences.

Conclusions: The inactivation of the tumor suppressor gene p16 plays a role in the carcinogenesis of squamous cell carcinomas of the oral cavity, the pharynx and the larynx. There is no influence on the tumor dependent prognosis. Tumors with an inactivated p16 gene tend to have a lower recurrence rate.

Inaktivierung p16 - Methylierung der Promotorregion - LOH - Kopf-Hals-Karzinome - Tumorprognose

Inactivation of p16 - methylation of promoter region - LOH - head and neck cancer - tumor prognosis

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