Helicobacter-Therapie[1]

Tripel-Therapie

Seit der ersten Beschreibung einer Protonenpumpeninhibitor(PPI)-basierten Tripel-Therapie zur Behandlung der Helicobacter pylori-Infektion durch Franco Bazzoli aus Bologna hat diese Therapieform sich rasch und uneingeschränkt als Therapie der ersten Wahl in der klinischen Routine etabliert. Große Therapiestudien wie die MACH1-Studie [13] haben im direkten Vergleich die in vivo erfolgreichsten Antibiotika-Kombinationen herausgearbeitet. Diese sind PPI (2 × Standarddosis) + Clarithromycin (2 × 250 mg) + Metronidazol (2 × 400 - 500 mg) oder PPI + Clarithromycin (2 × 500 mg) + Amoxicillin (2 × 1000 mg). Beide Therapien werden über 7 Tage gegeben. Sie waren in der Kombination mit dem PPI Omeprazol in der Dosierung 2 × 20 mg auch die ersten Therapieschemata, die in Deutschland vom BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) zur Therapie zugelassen wurden. In der Therapie der Helicobacter-Infektion sind die PPI in 2 × täglich verabreichter Standarddosis einzusetzen, und die Erfolgsraten der Standard-Tripeltherapien mit verschiedenen PPI unterscheiden sich nicht signifikant voneinander. Der erste Vertreter der Substanzklasse der isomeren PPI, das Esomeprazol ist zur Zulassung mit der Antibiotika-Kombination Clarithromycin + Amoxicillin in einer großen Studie getestet worden [19]. Aktuell liegen nun auch Daten zur Therapie mit der Italienischen Kombination aus Clarithromycin und Metronidazol vor [15]. Dieser neue PPI wird aufgrund seiner deutlich stärkeren Potenz zur Säuresuppression in der HP-Therapie nicht in der doppelten so genannten Standarddosis gegeben, sondern es wird 2 × täglich nur die halbe Standarddosis von 20 mg verabreicht [15] [19]. Damit werden Eradikationsraten erreicht, die im oberen Bereich der von Clarithromycin-haltigen Tripeltherapieschemata bekannten Ergebnisse liegen (Abb.1, Tab. [1]) [12] [13].

Abb. 1 Eradikationsraten mit alten und neuen HP-Therapien. P = Protonenpumpeninhibitor, A = Amoxicillin, M = Metronidazol, W = Wismut (Wismutdicitrat = Telen ^®), T = Tetracyclin, HD-OA = modifizierte Hochdosis-Dualtherapie, O = Omeprazol, E = Esomeprazol, R = Rifabutin, L = Levofloxacin

Tab. 1 Helicobacter-Therapie - Bewährte und neue Antibiotika-Kombinationen. Routine-Schemata Säurehemmung 1. Antibiotikum 2. Antibiotikum Preise9 1PPI - A - M 2 × Standarddosis 2 2 × 1000 mg Amoxicillin 2 × 800 mg3 Metronidazol 57,83 EUR 1PPI - C - M 2 × Standarddosis 2 × 250 mg Clarithromycin 2 × 400 - 500 mg Metronidazol 90,35 EUR 1PPI - C - A 2 × Standarddosis 2 × 500 mg Clarithromycin 2 × 1000 mg Amoxicillin 115,06 EUR Reserve-Schemata - - - 4Quadrupel-Therapie + 4 × 2 Tab. Telen® 2 × Standarddosis 4 × 400 - 500 mg5 Metronidazol 4 × 500 mg Tetracyclin 171,25 EUR 4Modifizierte Hochdosis- Dual-Therapie 3 × 40 mg Omeprazol 6 3 × 1 000 mg Amoxicillin 255,40 EUR 7 Esomeprazol RifabutinA 2 × 20 mg Esomeprazol 2 × 150 mg Rifabutin 2 × 1000 mg Amoxicillin 234,27 EUR 7 Esomeprazol LevofloxacinA 2 × 40 mg Esomeprazol 8 2 × 500 mg Levofloxacin 2 × 1 000 mg Amoxicillin 137,05 EUR 1 Diese Therapien werden über 7 Tage, 2 × tgl. morgens und abends verabreicht 2 entspricht 2 × 20 mg Omeprazol, 2 × 3 0 mg Lansoprazol, 2 × 40 mg Pantoprazol, 3 × 20 mg Rabeprazol. Bei Einsatz des neuen isomeren PPI Esomeprazol ist nur die halbe   „Standarddosis” erforderlich von 2 × 20 mg. Die P-AM-Kombination ist mit 57,83 EUR die kostengünstigste Therapie mit Nexium ® 20 mg. Bei Verwendung anderer PPI,    z. B. Pantozol® liegt die Kombination im Preis ca. 12 EUR höher 3 Durch Verdopplung der Metronidazol-Dosis können mit diesem Schema auch Eradikationsraten von > 90 % erzielt werden (HERA-Studie, Bayerdörffer et al. 3) 4 Diese Reservetherapien müssen 14 Tage lang verabreicht werden. Es liegen nur Daten für Omeprazol (Antra®) vor 5 Diese Therapie erzielt auch bei nachgewiesener Metronidazol-Resistenz Eradikationsraten von knapp 90 % 11. 6 Für diese Kombination sind nur mit Omeprazol hohe Eradikationsraten von > 80 % erzielt worden 5 12. Diese Ergebnisse wurden mit den Produkten   Amoxicillin-Ratiopharm® oder Amoxypen® erzielt. 7 Beide neuen Tripeltherapien waren mit einer 7 Tage dauernden Gabe erfolgreich. 8 Hier wurde gezielt eine stärkere Säuresuppression eingesetzt, um die Entwicklung sekundärer Resistenzen zu verhindern. 9 (alle Preisangaben für zu verordnende Packungen gemäß Rote Liste 2 003).

Die kurze Therapiedauer von 7 Tagen und die zweimal tägliche Gabe der Medikamente sind eine wichtige Voraussetzung für eine gute Compliance der Patienten. Trotz optimaler Voraussetzung sind die o. g. Tripeltherapien auch bei sensitiven HP-Stämmen a priori in der klinischen Routine nur in ca. 90 % erfolgreich. Aus Therapiestudien wie der MACH2-Studie [12], die mit kultureller Anzüchtung von HP vor und nach Therapie durchgeführt wurden, wissen wir, dass ein einmaliges Therapieversagen in 10-60 % zu einer Resistenzentwicklung gegen eines der eingesetzten Antibiotika führt, meist gegen Metronidazol, aber auch gegen Clarithromycin und nie gegen Amoxicillin. Während in den Therapiestudien der ersten Phase, wie der MACH1-Studie [13], noch Patienten ausgeschlossen waren, die bereits einen erfolglosen Therapieversuch hinter sich hatten, waren in späteren Studien, wie der MACH2-Studie, Patienten mit einem erfolglosen Therapieversuch zugelassen. Die durchschnittlichen Resistenzraten nicht vorbehandelter Patienten lagen für Metronidazol in Deutschland bei ca. 25 % und für Clarithromycin bei ca. 2 %. In der MACH2-Studie [12] sowie in späteren Studien [9] [16] zeigte sich, dass bei einem erfolglosen Eradikationsversuch Resistenzen gegenüber Metronidazol bereits in bis zu 60 % und gegenüber Clarithromycin in über 10 % zu erwarten sind. In einer weiteren aktuell publizierten Studie der Autoren wurde deutlich, dass ein zweimaliges Therapieversagen einer gegen Helicobacter pylori gerichteten Therapie entsprechend den Richtlinien zu einer Resistenzrate von HP gegenüber Metronidazol von fast 100 % und gegenüber Clarithromycin von ca. 60 % führt (Tab. [2]) [16]. Diese Patienten sind dann mit den etablierten Therapieschemata nicht mehr erfolgreich von ihrer Helicobacter-Infektion zu befreien. Hier ist nun für die weitere Behandlung der Patienten die Kenntnis von Reservetherapien erforderlich.

Tab. 2 Resistenzraten von Helicobacter pylori in Abhängigkeit von der Vor-Therapie. Antibiotikum Keine Vor-Therapie Eine Vor-Therapie Zwei Vor-Therapien Metronidazol 25 %1 65 %2 97 %2 Clarithromycin 3 %1 15 %2 56 %2 Amoxicillin 0 %1 0 % 0 % Tetracyclin < 1 %1 n. v. n. v. Rifabutin < 2 %1 n. v. n. v. Levofloxacin < 2 %1 n. v. n. v. 1 Stand 12/2002 von Prof. Dr. N. Lehn im Labor des Instituts für Medizinische Mikrobiologie des Universitätsklinikums in Regensburg, 2 Heep et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:538 - 541 10, n. v. = keine Daten verfügbar

1 Mit Berichten von der Jahrestagung der Amerikanischen Gastroenterologischen Gesellschaft (AGA) im Mai 2003 in Orlando sowie den Herbsttagungen der European Helicobacter pylori Study Group, Athen 11-14 Sep, 2002 (EHPSG), von der United European Gastroenterology Week, Genf 19 - 23 Okt, 2002 (UEGW) und der Helicobacter-Tagung ’Basic Mechanisms to Clinical Cure’ 10 -13 Nov 2002 auf Maui/Hawaii

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1 Mit Berichten von der Jahrestagung der Amerikanischen Gastroenterologischen Gesellschaft (AGA) im Mai 2003 in Orlando sowie den Herbsttagungen der European Helicobacter pylori Study Group, Athen 11-14 Sep, 2002 (EHPSG), von der United European Gastroenterology Week, Genf 19 - 23 Okt, 2002 (UEGW) und der Helicobacter-Tagung ’Basic Mechanisms to Clinical Cure’ 10 -13 Nov 2002 auf Maui/Hawaii