Molekulargenetische und plasmatische Untersuchungen des Gerinnungssystems bei Frauen mit habitueller Abortneigung

Zusammenfassung

Fragestellung: Ziel der Untersuchung war es, die Prävalenz von Gerinnungsstörungen bei Patientinnen mit drei oder mehr aufeinander folgenden, spontanen Frühaborten zu evaluieren. Zusätzlich sollte ein möglicher Zusammenhang zwischen dem Vorliegen von Antiphospholipid-Autoantikörpern und einer hereditären Thrombophilie bei Frauen mit habituellen Aborten untersucht werden.

Material und Methodik: Bei 20 Patientinnen mit habitueller Abortneigung wurden die folgenden plasmatischen Gerinnungsuntersuchungen durchgeführt: Prothrombinzeit nach Quick, aktivierte Thromboplastinzeit (aPTT), Protein S, Protein C, Antithrombin III, Fibrinogen und Plasminogen. Zusätzlich erfolgte eine molekulargenetische Analyse zum Nachweis der Faktor-V-Leiden-Mutation und der Faktor-II-G20210 A-Mutation sowie eine serologische Untersuchung auf Antiphospholipid-Autoantikörper. Das Kontrollkollektiv bestand aus 20 gesunden Probandinnen ohne Abortanamnese mit mindestens einer unkomplizierten Schwangerschaft.

Ergebnisse: Die Prävalenz der untersuchten Gerinnungsstörungen betrug 10 % (2/20 Patientinnen) im Studienkollektiv bzw. 15 % (3/20 Patientinnen) im Kontrollkollektiv. Für keinen der plasmatischen Gerinnungsparameter konnte ein signifikanter Unterschied zwischen der Studien- und der Kontrollgruppe nachgewiesen werden. Beim Nachweis von Faktor-II- oder Faktor-V-Mutationen zeigte sich kein gehäuftes Auftreten in einem der beiden untersuchten Kollektive. Ein Einfluss des Antiphospholipid-Autoantikörper-Status auf die Prävalenz hereditärer Gerinnungsstörungen konnte nicht beobachtet werden.

Schlussfolgerung: Basierend auf diesen Ergebnissen erscheint der Nutzen eines gezielten Screenings auf hereditäre Gerinnungsstörungen einschließlich molekulargenetischer Techniken bei Patientinnen mit habitueller Abortneigung ohne positive Familienanamnese fragwürdig.

Abstract

Purpose: This study was undertaken to evaluate the incidence of haemostatic abnormalities and hypercoagulation mutations in women with a history of three or more consecutive spontaneous abortions and to investigate the influence of the antiphospholipid autoantibody status.

Material and Methods: 20 non-pregnant habitual aborters were analysed for prothrombin time, activated partial thromboplastin time, fibrinogen, plasminogen, protein S, protein C, antithrombin III, and antiphospholipid autoantibodies. Genetic analysis was performed to detect factor V Leiden mutation and factor II G20210A mutation. Twenty healthy non-pregnant multigravidae served as controls.

Results: The incidence of haemostatic abnormalities or of factor II or V Leiden mutations did not differ significantly between women with a history of recurrent spontaneous abortion and controls. In 9 of 20 women with recurrent spontaneous abortions antiphospholipid autoantibodies (APA) were detectable. APA-positive and APA-negative study patients revealed similar results with respect to the investigated coagulation values

Conclusion: According to our observations a general screening for hereditary coagulation disorders or hypercoagulation mutations should not be included in the routine work-up of women with a history of recurrent spontaneous abortions unless there is a history of familiar thrombophilia.

Antiphospholipid-Autoantikörper - Gerinnungsstörungen - hereditäre Thrombophilie - habituelle Aborte

Antiphospholipid autoantibodies - hereditary thrombophilia - recurrent spontaneous abortions - thrombophilic disorders

Literatur

• 1 Hinney B. Habituelle Abortneigung.  Gynäkologe. 2001;  34 339-356
• 2 Stirrat G M. Recurrent miscarriage: definition and epidemiology.  Lancet. 1990;  336 673-675
• 3 Bussen S, Steck T. Thyroid autoantibodies in euthyroid non-pregnant women with recurrent spontaneous abortions.  Hum Reprod. 1995;  10 2938-2940
• 4 Bussen S, Sütterlin M, Steck T. Endocrine abnormalities during the follicular phase in women with recurrent spontaneous abortion.  Hum Reprod. 1999;  14 18-20
• 5 Steck T, Bussen S, Marzusch K. Strategien zur Abortprophylaxe bei einer Vorgeschichte mit wiederholten Aborten. III. Histokompatibilität, Autoantikörper, Antiphospholipidsyndrom, aktive und passive Immuntherapie, psychosoziale Faktoren.  Fertilität. 1997;  13 69-82
• 6 Sütterlin M, Bussen S, Ruppert D, Steck T. Serum levels of folate and cobalamin in women with recurrent spontaneous abortion.  Hum Reprod. 1997;  12 2292-2296
• 7 Kling C, Magez-Zunker J, Jenisch S, Kabelitz D. Einfluss der aktiven Lymphozyten-Immunisierung bei Paaren mit wiederholtem Implantationsversagen.  Geburtsh Frauenheilk. 2002;  62 661-667
• 8 Steck T, Bussen S, Marzusch K. Strategien zur Abortprophylaxe bei einer Vorgeschichte mit wiederholten Aborten. I. Epidemiologie, genetische und anatomische Abortursachen.  Fertilität. 1997;  13 7-16
• 9 Hübner U, Koch I, Retzke U, Herrmann W. Die Bedeutung der Hyperhomocysteinämie für Embryonalentwicklung und Schwangerschaftskomplikationen.  Geburts Frauenheilk. 2003;  63 990-998
• 10 Steinhard J, Baez E, Rody A, Klockenbusch W. Thrombophilien und Schwangerschaftskomplikationen.  Geburtsh Frauenheilk. 2002;  62 R161-R180
• 11 Steck T, Bussen S, Marzusch K. Strategien zur Abortprophylaxe bei einer Vorgeschichte mit wiederholten Aborten. II. Infektionen, metabolische und endokrine Störungen, Schadstoffe und Gerinnungsdefekte.  Fertilität. 1997;  13 17-26
• 12 Pauer H U, Burfeind P, Köstering H, Emons G, Hinney B. Factor XII deficiency is strongly associated with primary recurrent abortions.  Fertil Steril. 2003;  80 590-594
• 13 Sanson B J, Friedrich P W, Simioni P P, Zandardi S, Huisman M V, Girolami A, ten Cate J W, Prins M H. The risk of abortion and stillbirth in antithrombin-, protein C-, and protein S deficient women.  Thrombosis Haemostasis. 1996;  75 387-388
• 14 Hashimoto K, Shizusawa Y, Shimoya K, Ohashi K, Shimizu T, Azuma C, Murata Y. The factor Leiden mutation in Japanese couples with recurrent spontaneous abortion.  Hum Reprod. 1999;  14 1872-1874
• 15 Souza S S, Ferriani R A, Pontes A G, Zago M A, Franco R F. Factor V Leiden and factor II G20210 A mutation in patients with recurrent abortion.  Hum Reprod. 1999;  14 2448-2450
• 16 Pauer H U, Hinney B, Voigt-Tschirschwitz T, Neesen J, Engel W. Die Bedeutung von Faktor V G1691 A-, Faktor II G20210 A- und der Methylentetrahydrofolat-Reduktase-Mutation in der Diagnostik habitueller Aborte.  Reproduktionsmedizin. 2001;  17 42-47
• 17 Raziel A, Kornberg Y, Friedler S, Schachter M, Sela B A, Ron-El R. Hypercoagulable thrombophilic defects and hyperhomocysteinemia in patients with recurrent pregnancy loss.  Am J Reprod Immunol. 2001;  45 65-71
• 18 Bussen S, Steck T. Thyroid antibodies and their association with antithrombin antibodies, anticardiolipin antibodies and lupus anticoagulant in women with recurrent spontaneous abortions.  Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1997;  74 139-143
• 19 Heilmann L, von Tempelhoff F G, Gerhold S, Rath W. Effect of thrombophilic factors on thromboembolism and other pregnancy complications.  Z Geburtsh Neonatol. 2001;  205 125-127
• 20 Justus B, Siegert G, Tiebel O. Veränderungen im Gerinnungs- und Fibrinolysesystem während des Verlaufs der normalen Schwangerschaft.  Zentralbl Gynäkol. 1992;  114 165-170
• 21 Clifford K. An informative protocol for the investigation of recurrent miscarriage: preliminary experience of 500 consecutive cases.  Hum Reprod. 1994;  9 1328-1332
• 22 Clauss A. Gerinnungsphysiologische Schnellmethode zur Bestimmung des Fibrinogens.  Acta Haematol. 1957;  17 237-241
• 23 Klein R, Richter C, Berg A. Antibodies against central nervous system tissue (anti-CNS) detected by ELISA and Western-blotting: marker antibodies to neuropsychiatric manifestations in connective tissue disorders.  Autoimmunity. 1991;  10 133-134
• 24 Bertina R M, Koeleman R P, Koster T, Rosendaal F R, Irven R J, De Ronde H, van der Velden P A, Reitsma P H. Mutation in blood coagulation factor V associated with resistance to activated protein C.  Nature. 1994;  269 64-67
• 25 Schwender S, Grossmann R, Keller F. High prevalence of factor V Leiden mutation is detected in a north to south axis through Germany.  Lab Med. 1997;  21 347-352
• 26 Poort S R, Rosendaal F R, Reitsma P H, Bertina R M. A common genetic variation in the 3′-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated plasma prothrombin levels and an increase in veneous thrombosis.  Blood. 1996;  88 3698-3703
• 27 Rai R, Regan L, Hadley H, Dave M, Cohen H. Second trimester pregnancy loss is associated with activated protein C resistance.  Br J Haematol. 1996;  92 489-490
• 28 Ogasawara M, Aoki K, Katano K, Aoyama T, Ozaki Y, Suzumori K. Activated partial thromboplastin time is a predictive parameter for further miscarriages in cases of recurrent fetal loss.  Fertil Steril. 1998;  70 1081-1084
• 29 Gris J C, Ripart-Neveu S, Maugard C, Tailland M L, Brun S, Courtieu C, Biron C, Hoffet M, Hedon B, Mares P. Prospective evaluation of the prevalence of haemostasis abnormalities in unexplained primary early recurrent miscarriages.  Thromb Haemost. 1997;  77 1096-1103
• 30 Brenner B, Mandel H, Lanir N, Younis J, Rotbart H, Ohel G, Blumenfeld Z. Activated protein C resistance can be associated with recurrent fetal loss.  Br J Haematol. 1997;  97 551-554
• 31 Coumans A B, Huijgens P C, Jakobs C, Schats R, de Vries J I, van Pampus M G, Dekker G A. Haemostatic and metabolic abnormalities in women with unexplained recurrent abortion.  Hum Reprod. 1999;  14 211-214
• 32 Dizon-Townson D S, Meline L, Nelson L, Varner M, Ward K. Fetal carriers of the factor V Leiden mutation are prone to miscarriage and placental infarction.  Am J Obstet Gynecol. 1997;  177 402-405
• 33 Tal J, Schliamser L M, Leibivitz Z, Ohel G, Attias D. A possible role for activated protein C resistance in patients with first and second trimester pregnancy failure.  Hum Reprod. 1999;  14 1624-1627
• 34 Rey E, Kahn S R, David M, Shrier I. Thrombophilic disorders and fetal loss: a meta-analysis.  Lancet. 2003;  361 901-908
• 35 Preston F E, Rosendaal F R, Walker I D, Briet E, Bertrop E, Conrad J, Fontcuberta J, Makris M, Mariani G, Noteboom B, Pabinger I, Legnani C, Scharrer I, Schulman S, van der Meer F J. Increased fetal loss in women with heritable thrombophilia.  Lancet. 1996;  348 913-916
• 36 Rai R, Shlebak A, Cohen H, Backos M, Holmes Z, Marriott K, Regan L. Factor V Leiden and acquired activated protein C resistance among 1000 women with recurrent miscarriage.  Hum Reprod. 2001;  16 961-965
• 37 Balasch J, Reverter J, Fabregues F, Tassies D, Rafel M, Creus M, Vanrell A. First-trimester repeated abortion is not associated with activated protein C resistance.  Hum Reprod. 1997;  12 1094-1097
• 38 Carp H, Salomon O, Seidman D, Dardik R, Rosenberg N, Inbal A. Prevalence of genetic markers for thrombophilia in recurrent pregnancy loss.  Hum Reprod. 2002;  17 1633-1637
• 39 Dilley A, Benito C, Hooper W C, Austin H, Miller C, El-Jamil M, Cottrell S, Benson J, Evatt B L, Patterson-Bamett A, Eller D, Philipp C. Mutations in the factor V, prothrombin and MTHFR genes are not risk factors for recurrent fetal loss.  J Matern Fetal Neonatal Med. 2002;  11 176-182
• 40 Kuetteh W H, Park V M, Deitcher S R. Hypercoagulable state mutation analysis in white patients with early first-trimester recurrent pregnancy loss.  Fertil Steril. 1999;  71 1048-1053
• 41 Pauer H U, Voigt-Tschirschwitz T, Hinney B, Burfeind P, Wolf C, Emons G, Neesen J. Analyses of three common thrombophilic gene mutations in German women with recurrent abortions.  Acta Obstet Gynecol Scand. 2003;  82 942-947
• 42 Yusoff N M. The absence of factor V Leiden mutation in Malays with recurrent spontaneous abortions.  Aust N Z J Obstet Gynaecol. 2002;  42 164-166
• 43 Foka J, Lambropoulos A, Saravelos H, Karas B, Karavida A, Agrastos T, Zournatzi Z, Makris P, Bontis J, Kotsis A. Factor V Leiden and prothrombin G20210 A mutations but not methylenetetrahydrofolat reductase C677 T are associated with recurrent miscarriages.  Hum Reprod. 2000;  15 458-462
• 44 Grandone E, Margalione M, Colaizzo D, Àdedda M, Capucci G, Vecchione G, Sccianname N, Pavone G, Di Minno G. Factor V Leiden is associated with repeated and recurrent unexplained fetal losses.  Thromb Haemost. 1997;  77 322-324
• 45 Bahar A M, Kwak J Y, Beer A E, Kimm J H, Nelson L A, Beaman K D, Gilman-Sachs. Antibodies to phospholipids and nuclear antigens in non-pregnant women with unexplained spontaneous recurrent abortions.  J Reprod Immunol. 1993;  24 213-222
• 46 Gleicher N, Pratt D, Dudkiewicz A. What do we really know about autoantibody abnormalities and reproductive failure: a critical review.  Autoimmunity. 1993;  16 115-140
• 47 Diz-Kucukkaya R, Demir K, Yenerel M N, Nalcaci M, Kayakoglu S, Inanc M. Coexistence of homozygous factor V Leiden mutation and antiphospholipid antibodies in two patients presented with Budd-Chiari syndrome.  Haematol. 2002;  32 73-77