Dianhydrohexitole-Based Benzamidines: An Efficient Synthesis of New Factor Xa Inhibitors

Abstract

Dianhydrohexitole-based benzamidines were synthesised as potential factor Xa inhibitors. The key steps for the synthesis of a bis-benzamidine series were nucleophilic aromatic substitutions and Mitsunobu reactions to introduce substituted phenyl ether moieties. Mono-benzamidines with an ortho-substituted biphenyl group were prepared using a Negishi-type cross coupling procedure. The benzamidines showed high biological activity and selectivity for factor Xa inhibition.

Key words

isosorbide - amidines - Mitsunobu reaction - cross-coupling - drugs - factor Xa inhibitors

References

• 1 Davie EW. Fujikawa K. Kisiel W. Biochemistry  1991,  30:  10363 
• 2 Kaiser B. Cell Mol. Life Sci.  2002,  59:  189 
• 3 Rai R. Spengler PA. Elrod KC. Young WB. Curr. Med. Chem.  2001,  8:  101 
• 4a Samama MM. Thromb. Res.  2002,  106:  V267 
• 4b Zhu B.-Y. Scarborough RM. Ann. Rep. Med. Chem.  2000,  35:  83 
• 4c Zhu B.-Y. Scarborough RM. Curr. Op. Cardiovasc. Pulm. Ren. Invest. Drugs  1999,  1:  63 
• 4d Sanderson PEJ. Ann. Rep. Med. Chem.  2001,  36:  79 
• 4e Gould WR. Leadley RJ. Curr. Pharm. Des.  2003,  9:  2337 
• 5a Fareed J. Hoppenstedt D. Bick RL. Curr. Opin. Cardiovasc. Pulm. Ren. Invest. Drugs  1999,  1:  40 
• 5b Leadley RJ. Curr. Top. Med. Chem.  2001,  1:  151 
• 6 Padmanabhan K. Padmanabhan KP. Tulinsky A. Park CH. Bode W. Huber R. Blankenship DT. Cardin AD. Kisiel W. J. Mol. Biol.  1993,  232:  947 
• 7a Maignan S. Guilloteau J.-P. Choi-Sledeski YM. Becker MR. Ewing WR. Pauls HW. Spada AP. Mikol V. J. Med. Chem.  2003,  46:  685 
• 7b Matter H. Defossa E. Heinelt U. Blohm P.-M. Schneider D. Müller A. Herok S. Schreuder H. Liesum A. Brachvogel V. Lönze P. Walser A. Al-Obeidi F. Wildgoose P. J. Med. Chem.  2002,  45:  2749 
• 7c Adler M. Kochanny MJ. Ye B. Rumennik G. Light DR. Biancalana S. Whitlow M. Biochemistry  2002,  41:  15514 
• 7d Nar H. Bauer M. Schmid A. Stassen J.-M. Wienen W. Priepke HWM. Kauffmann IK. Ries UJ. Hauel NH. Structure  2001,  9:  29 
• 7e Wei A. Alexander RS. Duke J. Ross H. Rosenfeld SA. Chang C.-H. J. Mol. Biol.  1998,  283:  147 
• 8a Adler M. Davie DD. Philips GB. Kim S.-H. Jancaarik J. Rumennik G. Light DR. Whitlow M. Biochemistry  2000,  39:  12534 
• 8b Maignan S. Guilloteau J.-P. Pouzieux S. Choi-Sledeski YM. Becker MR. Klein SI. Ewing WR. Pauls HW. Spada AP. Mikol V. J. Med. Chem.  2000,  43:  3226 
• 8c Kamata K. Kawamoto H. Honma T. Iwama T. Kim S.-H. Proc. Natl. Acad. Sci. USA  1998,  95:  6630 
• 9 Brandstetter H. Kühne A. Bode W. Huber R. von der Saal W. Wirthensohn K. Engh RA. J. Biol. Chem.  1996,  271:  29988 
• 10 Kaiser B. Cardiovasc. Drug Rev.  2003,  21:  91 
• 11a Osterkamp F. Wehlan H. Koert U. Wiesner M. Raddatz P. Goodman SL. Tetrahedron  1999,  55:  10713 
• 11b For a short communication of parts of this work see: Vogler M. Koert U. Dorsch D. Gleitz J. Raddatz P. Synlett  2003,  1683 
• 12a Ewing WR. Becker MR. Manetta VE. Davis RS. Pauls HW. Mason H. Choi-Sledeski YM. Green D. Cha D. Spada AP. Cheney DL. Mason JS. Maignan S. Guilloteau J.-P. Brown K. Colussi D. Bentley R. Bostwick J. Kasiewski CJ. Morgan SR. Leadley RJ. Dunwiddie CT. Perrone MH. Chu V. J. Med. Chem.  1999,  42:  3557 
• 13 Phillips G. Guilford WJ. Buckman BO. Davey DD. Eagen KA. Koovakkat S. Liang A. McCarrick M. Mohan R. Ng HP. Pinkerton M. Subramanyam B. Ho E. Trinh L. Whitlow M. Wu S. Xu W. Morrissey MM. J. Med. Chem.  2002,  45:  2484 
• 14a Quan ML. Liauw AY. Ellis CD. Pruitt JR. Carini DJ. Bostrom LL. Huang PP. Harrison K. Knabb­ RM. Thoolen MJ. Wong PC. Wexler RR. J. Med. Chem.  1999,  42:  2752 
• 14b Quan ML. Ellis CD. Liauw AY. Alexander RS. Knabb RM. Lam G. Wright MR. Wong PC. Wexler RR. J. Med. Chem.  1999,  42:  2760 
• 15 Su T. Wu Y. Doughan B. Jia ZJ. Woolfrey J. Huang B. Wong P. Park G. Sinha U. Scarborough RM. Yan Zhu B. Bioorg. Med. Chem. Lett.  2001,  11:  2947 
• 16a Stoss P. Merath P. Schlüter G. Synthesis  1987,  174 
• 16b le Lem G. Boullanger P. Descotes G. Wimmer E. Bull. Soc. Chim. Fr.  1988,  567 
• 17 Abenhaïm D. Loupy A. Munnier L. Tamion R. Marsais F. Quéguiner G. Carbohydr. Res.  1994,  261:  255 
• 18a Corey EJ. Venkateswarlu A. J. Am. Chem. Soc.  1972,  94:  6190 
• 18b Greene TW. Wuts GM. Protective Groups in Organic Synthesis   3th ed.:  John Wiley & Sons; New York: 1999. 
• 19 Hopton FJ. Thomas GHS. Can. J. Chem.  1969,  47:  2395 
• 20 Brimacombe JS. Foster AB. Stacey M. Whiffen DH. Tetrahedron  1958,  4:  351 
• 21 McDougal PG. Rico JG. Oh Y.-I. Condon BD. J. Org. Chem.  1986,  51:  3388 
• 22 Boeré RT. Oakley RT. Reed RW. J. Organomet. Chem.  1987,  331:  161 
• 23 Torisaawa Y. Shibasaki M. Ikegami S. Tetrahedron Lett.  1979,  20:  1865 
• 24 Mitsunobu O. Synthesis  1981,  1 
• 25a Courtin A. Helv. Chim. Acta  1983,  66:  68 
• 25b Dains FB. Eberly F. Org. Synth. Coll. Vol. II   Wiley; New York: 1943.  p.355 
• 26 Doyle MP. Siegfried B. Dellaria JF. J. Org. Chem.  1977,  42:  2426 
• 27 Baik W. Kim JM. Kim YS. Lee SW. Poster presentation at the 12^th European Symposium on Organic Chemistry   Groningen; Netherlands: 2001. 
• 28 Miyaura N. Suzuki A. Chem. Rev.  1995,  95:  2457 
• 29a

  Suzuki standard conditions [27] : PdCl_{2 (}PPh₃)₂, Bu₄NBr (cat.), aq Na₂CO₃, PhMe reflux, 44%.

• 29b

  Pd(OAc)₂, aq Na₂CO₃, THF reflux, 0%. [45]

• 29c

  Pd(OAc)₂, 2-(Di-tert-butyl-phosphino)-biphenyl, KF, THF reflux, 0%. [46]

• 29d

  Pd₂(dba)₃, PPh₃, aq Na₂CO₃, DME reflux, 35%. [47]

• 29e

  Pd₂(dba)₃, PPh₃, Ba(OH)₂, DME-H₂O reflux, 39%. [36]

• 30 Savage SA. Smith AP. Fraser CL. J. Org. Chem.  1998,  63:  10048 
• 31 Familoni OB. Synlett  2002,  1181 
• 32 Judkins BD. Allen DG. Cook TA. Evans B. Sardharwala TE. Synth. Commun.  1996,  26:  4351 
• 34a Menzler S. Bikker JA. Horwell DC. Tetrahedron Lett.  1998,  39:  7619 
• 34b Gante J. Juraszyk H. Raddatz P. Wurziger H. Bernotat-Danielowski S. Melzer G. Rippmann F. Bioorg. Med. Chem. Lett.  1996,  6:  2425 
• 35 Wolter M. Nordmann G. Job GE. Buchwald SL. Org. Lett.  2002,  4:  973 
• 36 Watanabe T. Miyaura N. Suzuki A. Synlett  1992,  207 
• 37 Krone W. Chem. Ber.  1891,  24:  834 
• 38 Brougham P. Cooper MS. Cummerson DA. Heaney H. Thompson N. Synthesis  1987,  1015 
• 39 Klapars A. Antilla JC. Huang X. Buchwald SL. J. Am. Chem. Soc.  2001,  123:  7727 
• 40a Yin J. Buchwald SL. Org. Lett.  2000,  2:  1101 
• 40b Yin J. Buchwald SL. J. Am. Chem. Soc.  2002,  124:  6043 
• 41 Aurell L. Friberger P. Karlsson G. Claeson G. Thromb. Res.  1977,  11:  595 
• 42 Leipold RJ. Bozarth TA. Racanelli AL. Dicker IB. J. Biol. Chem.  1995,  270:  25383 
• 43a

  Sybyl Software Packet (FlexX module), Version 6.8; Tripos Inc.: St. Louis, MO, USA, 2001.

• 43b

  FXa 3D structure was copied from PDB database (1hcg).

• 44 Gottlieb HE. Kotlyar V. Nudelman A. J. Org. Chem.  1997,  62:  9672 
• 45 Wallow TI. Novak BM. J. Org. Chem.  1994,  59:  5034 
• 46 Wolfe JP. Singer RA. Yang BH. Buchwald SL. J. Am. Chem. Soc.  1999,  121:  9550 
• 47 Alo BI. Kandil A. Patil PA. Sharp MJ. Siddiqui MA. Snieckus V. J. Org. Chem.  1991,  56:  3763 

33

Pd/C is preferred, since the use of Raney-nickel in MeOH-HOAc (see experimental part GP4 and GP5) leads to the formation of minor amounts of Ni(OAc)₂, which is difficult to remove chromatographically.