Results of the SIOP 93-01/GPOH Trial and Study for the Treatment of Patients with Unilateral Nonmetastatic Wilms Tumor[*]

Abstract

Background: The treatment of Wilms Tumor is integrated into clinical trials since the 1970's. In contrast to the National Wilms Tumor Study Group (NWTSG) the SIOP trials and studies largely focus on the issue of preoperative therapy to facilitate surgery of a shrunken tumor and to treat metastasis as early as possible.
Patients and methods: In the SIOP 93-01/GPOH trial and study 1 020 patients with a newly diagnosed renal tumor were registered. 847 of them had a histological proven Wilms Tumor, of whom 637 were unilateral localized, and 173 tumors had an other histology [40 congenital mesoblastic nephroma (CMN), 51 clear cell sarcoma (CCSK), 24 rhabdoid tumor (RTK) and 58 other tumors]. Preoperative chemotherapy in benign tumors was given to 1.3 % of the patients. The main objective of the trial was the randomized question, if the postoperative two drug chemotherapy for stage I in intermediate risk or anaplasia can be reduced from conventional 3 courses to an experimental 1 course without loss of efficacy.
Results: 519 patients with unilateral nonmetastatic Wilms did receive preoperative chemotherapy. The histology in this group of patients was of intermediate risk in 469 (90 %) patients, 14 (3 %) tumors were low risk and 36 (7 %) high risk. The stage distribution of the tumors was stage I in 315 (61 %), stage II N- in 126 (24 %), stage II N+ in 25 (5 %) and stage III in 36 (7 %) patients. In 17 (3 %) patients the tumor stage remained unclear. Tumor volume was measured in 487 patients before and in 402 after preoperative chemotherapy. The median tumor volume did shrink from 353 to 126 ml. The amount of volume reduction depends on the histological subtype. The event free survival (EFS) after 5 years was 91 % for all patients with unilateral Wilms tumor without distant metastasis. Randomisation was done in 43.7 % for stage I patients and there was no difference in EFS for both treatment arms (90 versus 91 %). The EFS is identical for patients with stage I and II N- (0.92), as well as for stage II N+ and III (0.82). The tumor volume after chemotherapy is a prognostic factor for intermediate risk tumors with the exception of epithelial and stromal predominant tumors. These two subtypes often present as large tumors, they do not shrink during preoperative chemotherapy but they still have an excellent prognosis. On the other hand the prognosis of patients with blastemal predominant subtype after preoperative chemotherapy is worse than in any other patient group of intermediate risk tumors. There are less blastemal predominant tumors compared to primary surgery, but they are chemotherapeutic resistant selected by the preoperative chemotherapy.
Conclusion: Patients with unilateral Wilms tumor without metastasis have an excellent prognosis. The post-operative chemotherapy in stage I can be reduced to 4 weeks without worsening treatment outcome. The reduction of the tumor volume could be identified as a helpful marker for stratification of post-operative treatment. Post-chemotherapy blastemal predominant subtype of Wilms tumor has to be classified as high risk tumor. Focal anaplasia has a better prognosis than diffuse anaplasia and will be classified as intermediate risk tumor.

Zusammenfassung

Hintergrund: Die Behandlung von Wilms-Tumoren erfolgt seit Anfang der 70er-Jahre in klinischen Studien. Im Gegensatz zur NWTSG (National Wilms Tumor Study Group) favorisiert die europäische SIOP Studiengruppe eine präoperative Behandlung, um die Tumoroperation zu erleichtern und frühzeitig Metastasen zu bekämpfen.
Patienten und Methoden: In die Therapiestudie SIOP 93-01/GPOH wurden 1 020 Patienten mit neu diagnostiziertem Nierentumor gemeldet. 847 Patienten hatten einen Wilms-Tumor, von denen 637 unilateral und lokalisert aufgetreten sind. 173 Tumoren wiesen eine andere Histologie auf [40 kongenitale mesoblastische Nephrome (CMN), 51 Klarzellensarkome (CCSK), 24 Rhabdoid Tumore (RTK) and 58 andere Tumore]. Eine präoperative Chemotherapie bei benigner Läsion erhielten 1,3 % der Patienten. Für Patienten mit Stadium I (intermediäre Histologie oder Anaplasie) wurde die Dauer der postoperativen Chemotherapie (4 Wochen gegen 18 Wochen) randomisiert geprüft.
Ergebnisse: 519 Patienten mit unilateralem lokalisiertem Tumor erhielten eine präoperative Chemotherapie. Die Histologie ergab bei 469 Patienten (90 %) eine intermediäre Malignität, bei 14 (3 %) eine niedrige Malignität und 36 (7 %) Tumoren waren hochmaligne. Die postopeartive Stadienverteilung ergab ein Stadium I bei 315 (61 %), ein Stadium II N- bei 126 (24 %), ein Stadium II N+ bei 25 (5 %) und ein Stadium III bei 36 (7 %) Patienten. Bei 17 Patienten (3 %) blieb das Stadium unklar. Eine Tumorvolumenbestimmung initial bei 487 und nach präoperativer Chemotherapie bei 402 Patienten ergab im Median einen Rückgang von 353 ml auf 126 ml. Die Volumenreduktion war abhängig vom histologischen Subtyp. Das ereignisfreie Überleben nach 5 Jahren beträgt 91 % für alle Patienten mit lokalisiertem unilateralem Wilmstumor. Die Randomisation der postperativen Chemotherapie konnte bei 43,7 % der Patienten mit Stadium I durchgeführt werden. Es zeigte sich kein Unterschied in der Prognose zwischen langem und kurzem Behandlungsarm (90 vs. 91 % EFS). Das EFS für Patienten mit Stadium I und II N- ist identisch (0,92), ebenso für Stadium II N+ und III (0,82). Das Tumorvolumen nach präoperativer Chemotherapie ist ein prognostischer Faktor für die intermediäre Malignität ausser bei epithelreichen und stromareichen Tumoren. Bei blastemreichem Subtyp nach präoperativer Chemotherapie ist die Prognose signifikant schlechter als bei den anderen Subtypen intermediärer Malignität.
Schlussfolgerungen: Patienten mit unilateralem Wilms-Tumor ohne Metastasen haben eine exzellente Prognose. Die postoperative Chemotherapie kann ohne Verschlechterung der Prognose auf 4 Wochen verkürzt werden. Die Reduktion des Tumorvolumens ist als Statifizierungskriterium verwertbar. Bei der Histologie sollte der blastemreiche Subtyp nach präoperativer Chemotherapie in die Hochrisikogruppe stratifiziert werden. Die fokale Anaplasie hat eine günstigere Prognose als die diffuse Anaplasie und wird der intermediären Malignität zugeordnet werden.

Key words

Wilms tumor - SIOP 93-01/GPOH - treatment - prognosis - acute toxicity

Schlüsselwörter

Wilms-Tumor - SIOP 93-01/GPOH - Behandlung - Prognose - Nebenwirkungen

1 The study was supported by the Deutsche Krebshilfe e.V., Bonn, Germany

References

• 1 D'Angio G. Perspective. Pre- or Post-operative Treatment for Wilms Tumor? Who, What, When, Where, How, Why - and Which.  Med Pediatr Oncol. 2003;  41 545-549
• 2 Godzinski J, Tournade M F, de Kraker J, Lemerle J, Voute P A, Weirich A, Ludwig R, Rapala M, Skotnicka G, Gauthier F, Moorman-Voestermans C G, Buerger D, VanVeen A, Sawicz-Birkowska K. Rarity of surgical complications after postchemotherapy nephrectomy for nephroblastoma. Experience of the International Society of Paediatric Oncology - Trial and Study “SIOP 9”. International Society of Paediatric Oncology Nephroblastoma Trial and Study Committee.  Eur J Pediatr Surg. 1998;  8 83-86
• 3 Graf N, Tournade M F, de Kraker J. The role of preoperative chemotherapy in the management of Wilms Tumor - The SIOP Studies.  Urol Clin North Am. 2000;  27 443-454
• 4 Green D M, Breslow N E, Beckwith J B, Finklestein J Z, Grundy P E, Thomas P R, Kim T, Shochat S J, Haase G M, Ritchey M L, Kelalis P P, D'Angio G J. Comparison between single-dose and divided-dose administration of dactinomycin and doxorubicin for patients with Wilms' tumor: a report from the National Wilms' Tumor Study Group.  J Clin Oncol. 1998;  16 237-245
• 5 Jereb B, Burgers M V, Tournade M F, Lemerle J, Bey P, DeLemarre J, Habrand J L, Voute P A. Radiotherapy in the SIOP (International Society of Pediatric Oncology) Nephroblastoma Studies: A Review.  Med Ped Oncol. 1994;  22 221-227
• 6 Lemerle J, Voûte P A, Tournade M F, Delemarre J F, Jereb B, Ahstrom L, Flamant R, Gerard-Marchant R. Preoperative versus postoperative radiotherapy, single versus multiple courses of Actinomycin D, in the treatment of Wilms' tumor. Preliminary results of a controlled clinical trial conducted by the International Society of Pediatric Oncology (SIOP).  Cancer. 1976;  38 647-654
• 7 Lemerle J, Voûte P A, Tournade M F, Rodary C, Delemarre J F, Sarrazin D, Burgers J M, Sandstedt B, Mildenberger H, Carli M. et al . Effectiveness of Preoperative Chemotherapy in Wilms' Tumor: Results of an International Society of Paediatric Oncology (SIOP) Clinical Trial.  J Clin Oncol. 1983;  1 604-609
• 8 Picci P, Rougraff B T, Bacci G, Neff J R, Sangiorgi L, Cazzola A, Baldini N, Ferrari S, Mercuri M, Ruggieri P. et al . Prognostic significance of histopathologic response to chemotherapy in nonmetastatic Ewing's sarcoma of the extremities.  J Clin Oncol. 1993;  11 1763-1769
• 9 Ritchey M L, Kelalis P P, Breslow N, Etzioni R, Evans I, Haase G M, D'Angio G J. Surgical complications after nephrectomy for Wilms' tumor.  Surg Gynecol Obstet. 1992;  175 507-514
• 10 Ritchey M L, Kelalis P P, Etziono R, Breslow N, Shochat S, Haase G M. Small bowel obstruction after nephrectomy for Wilms' tumor. A report of the National Wilms' Tumor Study - 3.  Ann Surg. 1993;  218 654-659
• 11 Rosen G. Neoadjuvant chemotherapy for osteogenic sarcoma: a model for the treatment of other highly malignant neoplasms.  Recent Results Cancer Res. 1986;  103 148-157
• 12 Sorensen A G, Patel S, Harmath C, Bridges S, Synnott J, Sievers A, Yoon Y H, Lee E J, Yang M C, Lewis R F, Harris G J, Lev M, Schaefer P W, Buchbinder B R, Barest G, Yamada K, Ponzo J, Kwon H Y, Gemmete J, Farkas J, Tievsky A L, Ziegler R B, Salhus M R, Weisskoff R. Comparison of Diameter and Perimeter Methods for Tumor Volume Calculation.  J Clin Oncol. 2001;  19 551-557
• 13 Tournade M F, Com-Nougué C, Voûte P A, Lemerle J, de Kraker J, Delemarre J F, Burgers M, Habrand J L, Moorman C G, Burger D. et al . Results of the Sixth International Society of Pediatric Oncology Wilms' Tumor Trial and Study: A Risk-Adapted Therapeutic Approach in Wilms' Tumor.  J Clin Oncol. 1993;  11 1014-1023
• 14 Tournade M F, Com-Nougue C, de Kraker J, Ludwig R, Rey A, Burgers J M, Sandstedt B, Godzinski J, Carli M, Potter R, Zucker J M. Optimal duration of preoperative therapy in unilateral and nonmetastatic Wilms' tumor in children older than 6 months: results of the Ninth International Society of Pediatric Oncology Wilms' Tumor Trial and Study.  J Clin Oncol. 2001;  19 488-500
• 15 Voûte P A, Tournade M F, Lemerle J. et al .Results of studies conducted by the International Society of Paediatric Oncology (SIOP) from 1971-1978 concerning Wilms' tumor. Abstracts of the Tenth Meeting of the International Society of Paediatric Oncology (SIOP), Brussels, Belgium, September 1978, pp 3-5 (abstr 14)
• 16 Vujanic G M, Delemarre J F, Sandstedt B, Harms D, Boccon-Gibod L. The new SIOP (Stockholm) working classification of renal tumours of childhood. International Society of Paediatric Oncology.  Med Ped Oncol. 1996;  26 145-146
• 17 Vujanic G M, Sandstedt B, Harms D, Kelsey A, Leuschner I, de Kraker J. on behalf of the SIOP Nephroblastoma scientific committee . Revised International Society of Paediatric Oncology (SIOP) Working Classification of Renal Tumors of Childhood.  Med Pediatr Oncol. 2002;  38 79-82
• 18 Zuppan C W, Beckwith J B, Weeks D A, Luckey D W, Pringle K C. The effect of preoperative therapy on the histologic features of Wilms tumor. An analysis of cases from the third National Wilms' Tumor Study.  Cancer. 1991;  68 385-394

1 The study was supported by the Deutsche Krebshilfe e.V., Bonn, Germany