Impact of Surgery, Chemotherapy and Irradiation on Long Term Outcome of Intracranial Malignant Non-Germinomatous Germ Cell Tumors: Results of the German Cooperative Trial MAKEI 89

Abstract

Malignant non-germinomatous intracranial germ cell tumors (MNGGCTs) are a heterogenous group of neoplastic lesions. Their treatment concept follows a multimodal concept that may include tumor resection for local tumor control, craniospinal irradiation to cover leptomenigeal tumor spread and chemotherapy to eliminate systemic tumor dissemination. A Platinum-based chemotherapy proven to be highly effective in testicular and non-testicular malignant germ cell tumors in adults as well as in children has also been chosen for intracranial sites. While therapeutic concepts have been thoroughly evaluated for children and adolescents with extracranial nongonadal GCTs, no such detailed long term follow-up data are available for intracranial MNGGCTs.
This paper reports on the long-term outcome of 41 patients with intracranial malignant non-germinomatous GCTs enrolled into the German prospective protocol MAKEI 89. The analysis focuses on the impact of surgery, radio- and chemotherapy.
Patients and Methods: Between January 1989 and January 1994, 41 patients with malignant intracranial non-germinomatous GCTs were registered. Patients were compared in respect to protocol (n = 27) and non-protocol treatment (n = 14). Estimated were with χ² and Fisher exact test the impact of surgery, chemotherapy and irradiation on outcome.
Results: The estimated (Kaplan-Meier) 5-year event free survival (EFS) of patients treated according to protocol recommendations was 0.59 ± 0.06 (n = 27), compared to an EFS of 0.37 ± 0.33 for patients with different treatments (n = 14) (p = 0.70, log-rank). The 5-year relapse-free survival rate (RFS) was 0.74 ± 0.06 in protocol patients and 0.38 ± 0.33 in non-protocol patients (median observation time of 112 months after diagnosis for surviving patients) (p = 0.14, log-rank). Surgery, complete or incomplete had no significant impact on survival (p = 0.12). Radiotherapy, in terms of craniospinal irradiation had a significant influence on survival (p = 0.035) as well as a cumulative cisplatin dose ≥ 400 mg/m² (p = 0.002).
Conclusion: Cisplatin chemotherapy and craniospinal irradiation with tumor boost are of significant influence on long term survival in patients with MNGGCTs. The exclusion of major surgery at diagnosis using modern advances in neurosurgery or related tumor resection after neoadjuvant chemotherapy will allow a further reduction of treatment related mortality and long lasting morbidity. The analysis reveals that, given effective treatment, intracranial malignant non-germinomatous GCTs should not longer carry a poor prognosis.

Zusammenfassung

Die Behandlung der sehr heterogenen malignen nichtgerminomatösen Keimzelltumoren (KZT) des Kopfes (MNGGCTs) folgt einem multimodalen Konzept: Dies beinhaltet die Entfernung des Tumors zur lokalen Kontrolle und eine kraniospinale Bestrahlung zur regionalen Tumorkontrolle sowie eine Chemotherapie zur Eliminierung der systemischen Tumoraussaat. Als chemotherapeutische Behandlung bei intrakranialen KZT wird eine Platinum-basierte Chemotherapie gewählt, die eine hohe Effektivität bei testikulären und nicht-testikulären malignen KZT bei Erwachsenen und Kindern aufweist. Während therapeutische Konzepte für extrakraniale non-gonadale Tumoren bei Kindern und Jugendlichen sorgfältig untersucht sind, sind solche detallierten Langzeitüberlebensdaten bei intrakranialen MNGGCTs bisher nicht erhoben. Mit einer fallorientierten Analyse wird der Einfluss der Operation, der Bestrahlung und der Chemotherapie auf das Langzeitüberleben von 41 Patienten mit intrakranialen MNGGCTs betrachtet, die in das deutsche prospektive Protokoll MAKEI 89 gemeldet worden sind.
Patienten und Methoden: Zwischen Januar 1989 und Januar 1994 wurden 41 Patienten registriert. Die Patienten wurden verglichen nach Protokoll- (n = 27) und Nichtprotokollbehandlung (n = 14). Berechnet wurde der Einfluss der Variablen Operation, Bestrahlung und Chemotherapie mit dem χ²- und Fisher-exact-Test.
Ergebnisse: Das berechnete 5-Jahres-Überleben (Kaplan-Meier) (EFS) der Protokollpatienten ist mit 0,59 ± 0,06 (n = 27) höher, aber nicht signifikant besser als das EFS von 0,37 ± 0,33 für Patienten mit anderer Behandlung (n = 14) (p = 0,70; log-rank). Ähnlich verhält sich das 5-Jahre-rezidivfreie-Überleben (RFS) mit 0,74 ± 0,06 bei den Protokollpatienten und 0,38 ± 0,33 für nichtprotokollgerecht Behandelte (mediane Beobachtungszeit 112 Monate nach Diagnose für die Überlebenden) (p = 0,14; log-rank). Die Evaluation von intialer Operation (komplett/inkomplett) hat keinen signifikanten Einfluss auf das Überleben (p = 0,12), während die kraniospinale Bestrahlung ebenso einen signifikanten Einfluss auf das Überleben (p = 0,035) hat, wie die Chemotherapie, gemessen an der kumulativen Cisplatindosis (400 mg/m²) (p = 0,002).
Schlussfolgerungen: Eine Cisplatin-basierte Chemotherapie und die kraniospinale Bestrahlung mit Tumorboost verbessern signifikant das Langzeitüberleben bei MNGGCT-Patienten. Die Vermeidung einer ausgedehnten Operation durch Einsatz moderner neurochirurgischer Techniken bzw. die verzögerte Tumorresektion nach neoadjuvanter Chemotherapie werden zu einer weiteren Reduktion der behandlungsassoziierten Morbidität und Mortalität führen. Diese Analyse weist nach, dass mit einer effektiven Therapie MNGGCTs nicht länger als prognostisch ungünstig einzustufen sind.

Germ cell tumor - non-germinoma - malignant - CNS - multimodal treatment

Keimzelltumor - Non-Germinome - maligne - ZNS - multimodale Therapie

References

• 1 Allen J C, Kim J H, Packer R J. Neoadjuvant chemotherapy for newly diagnosed germ cell tumors of the central nervous system.  J Neurosurg. 1987;  67 65-70
• 2 Aoyama H, Shirato H, Yoshida H, Hareyama M, Nishio M, Yanagisawa T, Kakuto Y, Watara J, Inakoshi H, Miyasaka K. Retrospective multi-institutional study of radio-therapy for intracranial non-germinomatous germ cell tumors.  Radiotherapy and Oncology. 1998;  49 55-59
• 3 Balmaceda C, Heller G, Rosenblum M, Diez B, Villablanca J G, Kellie S, Maher P, Vlamis V, Walker R W, Leibel S, Finlay J L. Chemotherapy without irradiation- A Novel Approach for newly Diagnosed CNS Germ Cell Tumors: Results of an International Cooperative Trial.  J Clin Oncol. 1996;  14 2908-2915
• 4 Bamberg M, Kortmann R D, Calaminus G, Becker G, Meisner C h, Harms D, Göbel U. Radiation Therapy for Intracranial Germinoma: Results of the German Cooperative Prospective Trials MAKEI 83/86/89.  J Clin Oncol. 1999;  17 2585-2592
• 5 Baranzelli M C, Patte C, Bouffet E. An attempt to treat pediatric intracranial αFP and βHCG secreting germ cell tumors with chemotherapy alone. SFOP experience with 18 cases.  J Neuro-Oncol. 1998;  37 229-239
• 6 Calaminus G, Bamberg M, Baranzelli M C, Benoit Y, di Montezemolo L C, Fossati-Bellani F, Jürgens H, Kühl H J, Lenard H G, Lo Curto M L. Intracranial Germ Cell tumors: A comprehensive Update of the European Data.  Neuropediatrics. 1994;  25 26-32
• 7 Calaminus G, Andreussi L, Garre M L, Kortmann R D, Schober R, Göbel U. Secreting germ cell tumors of the central nervous system (CNS). First results of the cooperative German/Italian pilot study (CNS sGCT).  Klin Pädiat. 1997;  209 222-227
• 8 Einhorn L H, Donohue J. Cis-diamminedichloro-platinum, vinblastine and bleomycin combination chemotherapy in disseminated testicular cancer.  Ann Intern Med. 1977;  87 293-298
• 9 Edwards M SB, Hudgins R J, Wilson C B. Pineal region tumors in children.  J Neurosurg. 1988;  68 689-697
• 10 Göbel U, Calaminus G, Engert J, Kaatsch P, Gadner H, Bökkerink J P, Haas R J, Waag K, Blohm M E, Dippert S, Teske C, Harms D. Teratomas in infancy and childhood.  Med Pediatric Oncol. 1998;  31 8-15
• 11 Göbel U, Bamberg M, Calaminus G, Gnekow A K, Hermann H D, Lenard H G, Spaar H J, Niethammer D, Kühl H J, Harms D. Improved prognosis of intracranial germ cell tumors with intensified treatment. Results of the MAKEI 89 protocol.  Klin Pädiat. 1993;  205 217-224
• 12 Harstrick A, Schmoll H J, Wilke H, Kohne-Wompner C H, Casper J, Bruderek L, Schmoll E, Bokemeyer C. Cisplatin, Etoposide and Ifosfamide salvage therapy for refractory or relapsing germ cell carcinoma.  J Clin Oncol. 1991;  9 1549-1555
• 13 Herrmann H D, Westphal M, Winkler K, Laas R W, Schulte F J. Treatment of nongerminomatous germ cell tumors of the pineal region.  Neurosurgery. 1994;  34 524-529
• 14 Ho D M, Liu H C. Primary Intracranial germ Cell tumor: Pathologic Study of 51 Patients.  Cancer. 1992;  70 1577-1584
• 15 Itoyama Y, Kochi M, Kuratsu J, Marubayashi T. Preliminary observations for a new treatment in children with primary intracranial yolk sac tumor or embryonal carcinoma. Report of five cases.  J Neurosurg. 1999;  90 133-137
• 16 Itoyama Y, Kochi M, Yamamoto H, Uemura S, Ushio Y. et al . Clinical Study of Intracranial Non-germinomatous Germ Cell Tumors producing α-Fetoprotein.  Neurosurg. 1990;  27 454-460
• 17 Kida Y, Kobayashi T, Yoshida J, Kato K, Kageyama N. Chemotherapy with cisplatin for AFP-secreting germ-cell tumors of the central nervous system.  J Neurosurg. 1986;  65 470-475
• 18 Kobayashi T, Yoshida J, Ishiyama J, Noda S, Kito A, Kida Y. Combination chemotherapy with cisplatin and etoposide for malignant intracranial germ cell tumors. An experimental and clinical study.  J Neurosurg. 1989;  70 676-681
• 19 Mann J R, Raafat F, Robinson K, Imeson J, Gornall P, Sokal M, Gray E, Mc Keever P, Hale J, Bailey S, Oakhill A. The United Kingdom Children's Cancer Study Group's Second Germ Cell Tumor Study: Carboplatin, etoposide, and bleomycin are effective treatmnet for children with malignant extracranial germ cell tumors with acceptable toxicity.  J Clin Oncol. 2000;  18 3809-3818
• 20 Matsutani M, Sano K, Takakura K. Combined treatment with chemotherapy and radiation therapy for intracranial germ cell tumors.  Child's Nerv Syst. 1998;  14 59-62
• 21 Nam D H, Cho B K, Shin H J, Ahn H S, Kim I H, Wang K C. Treatment of intracranial non-germinomatous malignant germ cell tumor in children: the role of each treatment modality.  Child's Nerv Syst. 1999;  15 185-191
• 22 Rich T A, Cassady J R, Strand R D, Winston K R. Radiation Therapy for Pineal and Suprasellar Germ Cell Tumors.  Cancer. 1985;  55 932-940
• 23 Sano K, Matsutani M. Pinealoma (germinoma) treated by direct surgery and postoperative irradiation.  Child's Brain. 198;  8 81-97
• 24 Weiner H L, Finlay J L. Surgery in the management of primary intracranial germ cell tumors.  Child's Nerv Syst. 1999;  15 770-773
• 25 Yoshida J, Sugita K, Kobayashi T, Takakura K, Shitara N, Matsutani M, Tanaka R, Nagai H, Yamada H, Yamashita J. Prognosis of Intracranial Germ Cell Tumours: Effectiveness of Chemotherapy with Cisplatin and Etoposide (CDDP and VP 16).  Acta Neurochir (Wien). 1993;  120 111-117