TGF-beta reguliert die akute DSS-Colitis via T-Zellen

Die Rolle von TGF-beta in entzündlichen Darmerkrankungen ist bisher umstritten. Da TGF-beta ein pleiotroper Faktor ist, der je nach Zielzelle unterschiedliche Wirkung besitzt, muss eine Analyse der Wirkung von TGF-beta zelltypspezifisch erfolgen. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von endogenem TGF-beta auf T-Zellen in der Pathogenese der akuten DSS-Colitis untersucht. Diese gleicht histologisch eher der Colitis ulcerosa, geht jedoch in der akuten Phase mit einer Hochregulation von Th1-Zytokinen einher. Hierzu verwendeten wir hCD2-ΔkTβRII transgene Mäuse, deren T-Zellen durch Überexpression eines dominant negativen TGF-beta Typ II Rezeptors eine gestörte TGF-beta Signaltransduktion aufweisen. In diesen Mäusen wurde durch Gabe von DSS im Trinkwasser über 9–14 Tage eine Colitis erzeugt. Transgene Tiere entwickelten im Gegensatz zu Wildtypen schon bei sehr geringen DSS-Konzentrationen histologisch und endoskopisch eine starke Colitis (histologisch: 5,4 vs. 2,9, p<0,05). Histologisch war diese im Vergleich zu Wildtyp durch eine massive Gewebedestruktion und zelluläre Infiltration, insbesondere von CD4+ T-Zellen gekennzeichnet. Endoskopisch fand sich in transgenen Mäusen ein Verlust der Gefäßzeichnung und eine verdickte Darmwand. Desweiteren produzierten mononukleäre Zellen, die aus dem Colon transgener Mäuse isoliert wurden, signifikant mehr IL–6, TNFα und IFNγ als entsprechende Wildtyp Zellen (IL–6: 460 vs. 65 pg/ml, p<0,05). Durch einmalige i.p.-Injektion von neutralisierendem anti-IL–6 Antikörper konnte die erhöhte Suszeptibilität transgener Tiere vollständig revidiert werden. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass die Wirkung von endogenem TGF-beta auf T-Zellen einen protektiven Faktor in der Pathogenese der akuten DSS-Colitis darstellt. IL–6 scheint hierbei ein zentraler Mediator des Toleranzverlustes zu sein.

Key words

DSS-Colitis - T-Zellen - TGF-beta