Der α-MSH Rezeptor Melanocortin1-Rezeptor hat eine wesentliche Bedeutung während der experimentellen Kolitis

Hintergrund: Alpha-Melanozyten stimulierendes Hormon (α-MSH) übt anti-inflammatorische Eigenschaften u.a. bei der DSS-Kolitis der Maus aus. Da die anti-inflammatorischen Effekte von α-MSH über Bindung an den Melanocortin 1-Rezeptor (MC1R) in einem autokrinen Loop erfolgt, war es Ziel zu untersuchen, ob eine Unterbrechung des Kreislauf zu einer Verschlechterung der Kolitis in Mäusen mit einem inaktivierten MC1R führt. Methoden: In Mäusen mit einer Frameshift Mutation im MC1R Gen (MC1Re/e), C57Bl6 Wildtyp (wt)-Mäusen sowie MC1Re/e/C57Bl6 Knochenmarks-Chimären wurde der Verlauf einer DSS-Colitis untersucht. In einem zweiten Entzündungsmodell wurden Mäuse oral mit Citrobacter rodentium, dem Erreger der übertragbaren murinen Kolitis, infiziert. Ergebnisse: Während sich histologisch in unbehandelten MC1Re/e im Vergleich zu C57Bl6 Mäusen im Kolon keine signifikanten Unterschiede zeigen, ist der Verlauf der DSS-Kolitis in MC1Re/e dramatisch schlechter mit einem hochsignifikanten Gewichtsverlust beginnend ab Tag 4. Die Entzündung führte letztendlich bei allen MC1Re/e Tieren zum Tod, während alle wt Mäuse überlebten. Ausgeprägte Unterschiede fanden sich auch histologisch. Vergleichbares fand sich für das zweite Entzündungsmodell, in welchem C. rodentium infizierte MC1Re/e eine signifikant längere Zeit benötigten, um eine intestinale Infektion zu eliminieren. Im weiteren wurde der Verlauf der DSS-Kolitis bei MC1Re/e/C57Bl6 Knochenmarkschimären untersucht, um zu bestimmen, ob der schlechtere Verlauf der Kolitis bedingt ist durch fehlenden MC1R auf hämatopoetischen Zellen. Der Chimärismus wurde durch Verwendung von Ly5.1 Mäusen verifiziert. MC1Re/e Mäuse, die MC1R+ Knochenmark erhielten, wiesen einen ähnlichen bis leicht schlechteren Verlauf der Entzündung wie nicht-transplantierte MC1Re/e auf. Im Gegensatz hierzu führte die Transplantation von MC1R- Knochenmark in C57Bl6 wt zu keiner Verschlechterung des Krankheitsverlaufs. Diskussion: Dies ist die erste Studie, die eine funktionelle Rolle von MC1R bei einer Erkrankung nachweist. Unsere Daten weisen auf eine wesentliche Rolle von mesenchymal exprimiertem MC1R bei der Abwehr von intestinalen pathogenen Stimuli hin.

Key words

DSS-Kolitis - MC1R - α-MSH