Immunzytochemie (p16INK4a) als Zusatzuntersuchung bei zytologischen Befunden der Gruppe III D

Zusammenfassung

Die Gruppe III D der Münchner Nomenklatur II beschreibt zelluläre Atypien einer leichten bis mittelgradigen Dysplasie des Portioplattenepithels. Diese zytologische Befundgruppe ist in der Routine durch eine unsichere prädiktive Aussage gekennzeichnet: der positive prädiktive Wert ist niedrig, relativ häufig ist aber im Follow-up eine höhergradige CIN zu beobachten. Damit bestehen für Gynäkologen und Patientinnen Unsicherheiten hinsichtlich des weiteren Kontroll- bzw. Therapiemanagements. Zur Klärung der Frage, ob eine immunzytochemische Zusatzuntersuchung mittels p16^INK4a die prognostische Aussage bei Patientinnen mit zytologischen Befunden der Gruppe III D verbessern kann, wurden für 357 Patientinnen zytologische Befunde, HPV-Typisierungs-Ergebnisse und Ergebnisse der CINtec^TM p16^INK4a-Immunzytochemie parallel erstellt bzw. dokumentiert und ausgewertet. Für 115 Patientinnen mit zytologischem Befund III D konnte eine Validierung nach histo- (56) bzw. zytologischem (59) Follow-up vorgenommen werden. In 65,2 % der III D-Fälle wurde p16 immunzytochemisch positiv gewertet, in 73,9 % war die hrHPV-Typisierung (HC II) positiv. Bezogen auf das gesamte Follow-up zeigen zytologischer Befund, high-risk-HPV-Ergebnis und p16-Wertung zum Zeitpunkt der Evaluation eine positive Korrektheit (ppv) von 53; 65,5 und 82,4 %. Die negative Korrektheit (npv) beträgt für das high-risk-HPV-Ergebnis 80,6 % und für die p16-Wertung 100 %. Trotz einiger methodischer Einschränkungen und einer unsicheren prädiktiven Aussage zur Graduierung einer CIN bei histologischer Klärung im Follow-up kann der Einsatz der p16^INK4a-Immunzytochemie die prognostische Aussage für Patientinnen mit zytologischen Befunden der Gruppe III D in der Routine deutlich verbessern.

Abstract

Pap smears classified as III D (munich classification II) describes cytological abnormalities according to low and/or moderate squamous epithelial dysplasia (CIN 1 and/or CIN 2). This cytological diagnosis-group is in routine procedure marked by an uncertain predictive statement: the positive predictive value is low, but relatively often occurs a higher degree dysplasia (CIN 3) in follow up examinations. Therefore un-certainties arise both for gynecologists and their patients with a view to the ensuring control- and therapymanagement respectively. In order to clarify the question, whether an additional immunocytochemical examination using p16^INK4a can improve the prognostic statement for patients with cytological diagnosis of group III D, the cytological diagnosis, the HPV test results and the results of the CINtec^TM p16^INK4a-Immunocytochemistry in 357 patients were being drawn up parallel or documented. In the case of 115 patients with actual cytological diagnosis group III D a validation could be performed after histological (56) and cytological (59) follow up respectively. In 63.5 % of these III D-patients p16 was graded immunocytochemically positive, in 73.9 % high risk HPV (HC II) was positive. In relation to the entire follow up cytological diagnosis, high risk HPV und p16 detection have a positive predictive value of 53, 65.5 and 82.4 % at the time of evaluation. The negative predictive values are 80.6 % for high risk HPV and 100 % for p16 respectively. In spite of some methodical restrictions and an uncertain predictive statement concerning the graduation of CIN during the histological clarification in the follow up, the use of p16^INK4a-Immunocytochemistry can distinctly improve the prognostic statement in routine procedure for patients with cytological diagnosis of group III D.

Schlüsselwörter

III D - p16 - HPV - Zervixzytologie - CIN

Key words

III D - p16 - HPV - gynecological cytology - CIN

Literatur

• 1 Bayer-Pietsch E, Flenker H. Gynäkologische Zytologie mit der PapSpin™-Technik.  Frauenarzt. 2004;  45 1-6
• 2 Bibbo M, Klump W J, DeCecco J, Kovatich A J. Procedure for Immunocytochemical Detection of P^16INK4A Antigen in Thin-Layer, Liquid-Based Specimens.  Acta Cytologica. 2002;  46 25-29
• 3 Bibbo M, DeCecco J, Kovatich A J. P^16INK4A as an Adjunct Test in Liquid-Based Cytology.  Acta Cytologica. 2003;  25 8-11
• 4 Böcking A. Abklärung plattenepithelialer Dysplasien mittels DNA-Bildzytometrie.  Dt Ärztebl. 1998;  95 A 658-A 662
• 5 Böcking A, Motherby H. Abklärung zervikaler Dysplasien mittels DNA-Bild-Zytometrie.  Pathologe. 1999;  20 25-33
• 6 Böhmer G, Petry K U, Iftner T, Brummer O, Günter H H, Flemming P, Kühnle H. Der DNS-Nachweis humaner Papillomviren mittels Hybrid Capture ist als sekundäre Screeningmethode bei rezidivierenden atypischen Abstrichen der Befundklasse Pap III D ungeeignet.  Zentralbl Gynakol. 2002;  124 111-115
• 7 Breinl H. Zytologie des Zervixkarzinoms und seiner Vorstadien. 15. Fortbildungstagung für klinische Zytologie. München; 26.-30. November 1999
• 8 Elit L M. Pitfalls in the Diagnosis of Cervical Intraepithelial Neoplasia 1.  Journal of Lower Genital Tract Disease. 2004;  8 181-187
• 9 Grubert T A, Friese K. Impfung gegen HPV.  Gynäkologe. 2003;  36 313-322
• 10 Gullota G, Margariti P A, Rabitti C, Balsamo G, Valle D, Capelli A, Mancuso S. Cytology, histology, and colposcopy in the diagnosis of neoplastic non-invasive epithelial lesions of the cervix.  Eur J Gynecol Onc. 1997;  18 36-38
• 11 Hording U, Junge J, Rygaard C, Lundvall F. Management of low-grade CIN: follow up or treatment?.  Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 1995;  62 49-52
• 12 Ikenberg H. HPV-Nachweis zur Triage bei auffälligen zytologischen Befunden.  Gynäkologe. 2003;  36 297-304
• 13 Klaes R, Friedrich T, Spitkovsky D, Ridder R, Rudy W, Petry U, Dallenbach-Hellweg G, Schmidt D, von Knebel Doeberitz M. Overexpression of p16^INK4A as a specific marker for dysplastic and neoplastic epithelial cells of the cervix uteri.  Int J Cancer. 2001;  92 276-284
• 14 v Knebel Doeberitz M. Aspekte der Molekularen Pathogenese des Zervixkarzinoms für neue Marker in der Krebsfrüherkennung und Diagnostik.  Zentrabl Gynakol. 2001;  123 186-191
• 15 v Knebel Doeberitz M. New markers for cervical dysplasia to visualisw the genomic chaos created by aberrant oncogenic papillomavirus infections.  Eur J Cancer. 2002;  38 2229-2242
• 16 Moseley R P, Paget S. Liquid-based cytology: is his the way forward for cervical screening?.  Cytopathology. 2002;  13 71-82
• 17 Murphy N, Ring M, Killalea A G, Uhlmann V, O'Donovan M, Mulcahy F, Turner M, McGuiness E, Griffin M, Martin C, Sheils O, O’Leary J J. p16^INK4A as a marker for cervical dyskariosis: CIN and cCGIN in cervical biopsies and ThinPrep^TM smears.  J Clin Pathol. 2003;  56 56-63
• 18 Östör A G. Natural history of cervical intraepithelial neoplasia: a critical review.  Int J Gynecol Pathol. 1993;  12 186-192
• 19 Ridder R, Wentzensen N, v Knebel Doeberitz M. Biomarker in der Differenzialdiagnostik von HPV-assoziierten Läsionen.  Gynäkologe. 2003;  36 323-330
• 20 Sadler L, Saftlas A, Wang W, Exeter M, Whittaker J, McCowan L. Treatment for Cervical Intraepithelial Neoplasia and Risk of Preterm Delivery.  Obstet Gynecol Surv.. 2004;  59 698-699
• 21 Sahebali S, Depuydt C E, Segers K, Moeneclaey L M, Vereecken A J, van Marck E, Bogers J J. P16^INK4a as an adjunct marker in liquid-based cervical cytology.  Int J Cancer. 2004;  108 871-876
• 22 Sano T, Oyama T, Kashiwabara K, Fukuda T, Nakajima T. Expression Status of p16 Protein is Associated with Human Papillomavirus Oncogenic Potential in Cervical and Genital Lesions.  Am J Pathol. 1998;  153 1741-1748
• 23 Saqi A, Pasha T L, McGrath C M, Yu G H, Zhang P, Gupta P. Overexpression of p16^INK4A in Liquid-Based Specimens (SurePath™) as a Marker of Cervical Dysplasia and Neoplasia.  Diagn Cytopathol. 2002;  27 365-370
• 24 Schneider A, Zahm D M, Kirchmayr R, Schneider V L. Screening for cervical intraepithelial neoplasie grade 2/3: validity of catologic study, cervicography, and human papillomavirus detection.  Am J Obstet Gynecol. 1996;  174 1534-1541
• 25 Soost H J, Baur S. Gynäkologische Zytodiagnostik. 5. Aufl. Thieme, Stuttgart, New York 1990
• 26 Trunk M J, Dallenbach-Hellweg G, Knebel-Doeberitz M von. CINtec^TM p16^INK4a Staining Atlas. DakoCytomation 2004
• 27 Trunk M J, Dallenbach-Hellweg G, Ridder R, Petry K U, Ikenberg H, Schneider V, von Knebel Doeberitz M. Morphologic Characteristics of p16^INK4a-Positive Cells in Cervical Cytology Samples.  Acta Cytologica. 2004;  48 771-782
• 28 Volgareva G, Zavalishina L, Andreeva Y, Frank G, Krutikova E, Golovina D, Bliev A, Spitkovsky D, Ermilova V, Kisseljov F. Protein p16 as a marker of dysplastic and neoplastic alterations in cervical epithelial cells.  BMC Cancer. 2004;  4 58
• 29 Weintraub J, Morabia A. Efficacy of a Liquid-Based Thin Layer Method for Cervical Cancer Screening in a Population with a Low Incidence of Cervical Cancer.  Diagn Cytopathol. 2000;  22 52-59
• 30 Weynand B, Berlière M, Haumont E, Massart F, Pourvoyeur A, Bernard P, Donnez J, Galant C. A New, Liquid-Based Cytology Technique.  Acta Cytologica. 2003;  47 149-153
• 31 zur Hausen H. Papillomavirus and cancer: from basic studies to clinical application.  Nature Rev Mol Cell Biol. 2002;  2 342-350