Expression des TGF-beta-Systems in Hypoxie-induzierter Pulmonaler Hypertonie

Der Lungenhochdruck (Pulmonale Hypertonie, PH) stellt eine fatale Erkrankung mit selektiver Druckerhöhung im Lungenkreislauf dar. In einem Grossteil der Patienten mit Primärer Pulmonaler Hypertonie (IPAH) liegen Keimbahnmutationen im BMP Typ II Rezeptor (BMPR2) vor. Weierhin konnte gezeigt werden, dass bei der dem Morbus Osler (HHT, hereditary hemorrhagic Teleangiectasia type I and II) assoziierten PH Mutationen in einem TGF-β Typ I Rezeptor (ALK-1) vorliegen. Diese Daten deuten auf eine essentielle Rolle des TGF-beta-Systems in der Pathogenese der PH hin. In dieser Studie haben wir das Expressionsmuster wichtiger Komponenten des TGF-beta/BMP-Systems in Hypoxie-induzierter PH in Mäusen untersucht. Zu diesem Zweck wurden erwachsene C57BL/6NT Mäuse über 3 Wochen in einer Hypoxie Kammer (10% O₂) gehalten. RT-PCR Analysen und Immunhistochemie mit Lungen RNA Proben bzw. Paraffin-konservierten Lungenpräparaten wurden von Kontrollmäusen, 1 Woche hypoxischen und 3 Wochen hypoxischen Mäusen durchgeführt. Unsere Untersuchungen zeigen, dass die Gene des TGF-beta/BMP-Systems in 3 Klassen eingeteilt werden können. Hypoxie führte zu einer Induktion (Hochregulation) der TGF-beta Typ I Rezeptoren Alk1 und Alk5, sowie zu einer Repression des Typ II TGF-beta Rezeptors, BMP-Rezeptors Ib, Smad5, und Smad8. Keine Unterschiede in der Expression konnten wir für Smad1, 4, BMP-Rezeptor Ia, sowie BMP Rezeptor II feststellen. Immunhistochemische Analysen bestätigten diese Resultate und zeigten ferner eine hohe Expression der Smad Moleküle, sowie der Rezeptoren in Bronchialepithelzellen und Typ II Alveolarepithelien. Unsere Studie beschreibt eine Dysregulation von einzelnen Komponenten des TGF-beta/BMP-Systems in Hypoxie-induzierter PH, und trägt damit zur weiteren Aufklärung der Pathogenese dieser fatalen Erkrankung bei.