Phytotherapie bei Lebererkrankungen

So genannte Lebertherapeutika haben eine wechselvolle Geschichte erfahren und werden bis auf die jüngeren Entwicklungen (s.u.) im allgemeinen kritisch beurteilt. Pflanzliche Heilmittel, die eine Wirksamkeit bei akuten wie chronischen Leberschäden beanspruchen, wurden oft in die negative Urteilsbildung über ältere chemisch-definierte Lebertherapeutika mit einbezogen.

Die Mariendistel beansprucht seit jeher eine leberprotektive Wirkung. Für Silymarin, den derzeit anerkannten Wirkstoff aus den Früchten der Mariendistel, konnten in pharmakologischen Untersuchungen neben Membraneffekten eine Steigerung der Leberregenerationsleistungen nachgewiesen werden sowie eine antiinflammatorische und antioxidative Wirkung, die die hepatische Fibrosierung verhindern. Seit vielen Jahren sind auf Silymarin normierte Präparate mit pharmakologisch und klinisch belegten Wirkungen erhältlich. Präparate aus Mariendistel wurden in mehreren klinischen Studien mit fortgeschrittenen Leberschäden bzw. Zirrhose untersucht.

Eine Metaanalyse ([1]) wertete fünf Studien mit 602 Zirrhosepatienten aus, die mit Silymarin im Vergleich zu Plazebo behandelt wurden. Die Ergebnisse zeigten eine statistisch signifikante Senkung der leberbedingten Mortalität von 7% unter Silymarin im Vergleich zu Plazebo sowie einen Rückgang verschiedener Zirrhosekomplikationen. Auch die symptomatische Besserung von Müdigkeit, epigastrischen Beschwerden, Appetitverlust, Übelkeit und Juckreiz unter Silymarin war eindrucksvoll.

Unter den chronischen Lebererkrankungen kommen der Leberzirrhose und der oft wegbereitenden Hepatitis C ein besonderer Stellenwert zu. Virushepatitiden sind nach chronischem Alkoholabusus die zweithäufigste Ursache für die Zirrhose. Eine Schädigung von Hepatozyten einerseits und eine dadurch ausgelöste Bildung von kollagenem Bindegewebe (Fibrosierung) andererseits, verändern die Leberarchitektur und führen zu deutlichen Funktionseinschränkungen des Organs. Da von den über 500.000 Hepatitis-C-Infizierten in Deutschland ein hoher Prozentsatz eine chronische Verlaufsform entwickelt und ca. 5000 Hepatitis-C-Patienten jährlich an einem Leberzellkarzinom versterben, kommt der medikamentösen Therapie eine besondere Bedeutung zu. Standard ist heute die Kombination von Interferon (Alpha) mit Ribavirin, die allerdings bei Hepatitis-C-Infizierten im fortgeschrittenen Alter oder mit schweren Begleiterkrankungen nicht infrage kommt, bzw. bei ca. 50% der Patienten (Genotyp 1 und hohe Viruslast) nicht dauerhaft zur Viruselimination führt. Gerade für diese Patientengruppe wäre eine nebenwirkungsarme, antifibrotisch wirksame Dauertherapie angezeigt, um die Entwicklung von Fibrose und Zirrhose zumindest zu verlangsamen. Hier eröffnet sich für Silymarin ein interessanter Therapieansatz.

Mariendistelfrüchte

Die Mariendistel [Silybum marianum (L.) Gaertn.] ist eine 1-2-jährige Pflanze, die eine Höhe bis zu 2 Metern erreicht. Sie gehört zur Familie der Asterngewächse, ist vor allem in Südeuropa und Nordafrika beheimatet und wächst an warmen, trockenen Standorten. Die Droge besteht aus den reifen, vom Pappus befreiten Früchten. Die frisch vermahlenen Früchte haben einen kakaoähnlichen Geruch und einen öligen Geschmack. Mariendistelfrüchte enthalten 15-30% fettes Öl und etwa 20-30% Proteine. Der eigentliche Wirkstoffkomplex macht nur etwa 2-3% der getrockneten Droge aus. Der Komplex aus Flavonolignanen wird als Silymarin bezeichnet und besteht aus den vier Isomeren Silibinin, Isosilibinin, Silydianin und Silychristin. Das Isomerengemisch, in dem das Silibinin mit ca. 50% vorherrscht, findet sich angereichert in der Proteinschicht unter der Samenschale.

Pharmakologie

Mithilfe experimenteller pharmakologischer Modelle wurden verschiedene Wirkungen beschrieben:

• membranstabilisierende Effekte

• Bindung freier Radikale

• Hemmung des 5-Lipoxygenase-Pathways

• Einflüsse auf RNA/DNA-Ebene

• antifibrotische Wirkung.

Membranstabilisierende Effekte Silibinin hemmt kompetitiv spezielle membranständige Transportsysteme, z.B. für Phalloidin, α-Amantadin. Weitere Membraneffekte betreffen die Resistenz innerer und äußerer Zellmembranen gegenüber schädigenden Einflüssen und die Inkorporation von Silibinin in die hydrophobe/hydrophile Grenzschicht von Membranen (2-6). Bindung freier Radikale Silibinin kann aufgrund seiner polyphenolischen Struktur antioxidative Wirkungen erzeugen. Auch die Lipidperoxidation nach Alkoholschädigung wird durch Silibinin gehemmt. Gleichzeitig verhindert Silymarin/Silibinin die Glutathion-Depletion in der perfundierten Rattenleber (7-10). Hemmung des 5-Lipoxygenase-Pathways Die Hemmung der Freisetzung von Leukotrienen aus Kupffer-Zellen von Ratten wurde nachgewiesen ohne Einfluss auf die Prostaglandin-E2-Bildung (11). Einflüsse auf RNA/DNA-Ebene Silibinin kann die RNA-Polymerase I aktivieren und dadurch die ribosomale Proteinsynthese bei gestörter hepatozytärer Funktion stimulieren (12). Antifibrotische Wirkung Im Modell der sekundären biliären Fibrose nach Gallengangsligatur sind akute Anstiege des Kollagengehaltes der Leber nachgewiesen worden. Silibinin reduziert die fibrotischen Leberveränderungen. Diese antifibrotische Wirkung kommt durch Eingriffe in die Freisetzung und Wirkung von Wachstumsfaktoren und Signalproteinen zustande. Silibinin verhindert die Umwandlung von Stella-Zellen in Myofibroblasten und entwickelt zytoprotektive Aktivitäten nach Langzeitbehandlung mit Zytostatika. Die pharmakologische Potenz des Silibinins zeigt sich an Hepatozyten in einer Regulierung und Stimulation der Proteinsynthese zur Reparatur der inflammatorischen Schäden und an den Stella- und Kupffer-Zellen in einer Hemmung der proliferativen Wirkung und Verminderung der fibrotischen Kollagenablagerung (13-16).

Verträglichkeit

Die Verträglichkeit der Mariendistelpräparate ist sehr gut. Eine Anwendungsbeobachtung unter Einschluss von 2169 Patienten ergab nur in 21 Fällen (1%) Meldungen von unerwünschten Wirkungen, wobei es sich mehrheitlich um vorübergehende gastrointestinale Beschwerden handelte ([17]).

Eine weitere Anwendungsbeobachtung ([18]) wurde mit dem Präparat Legalon 140 bei 998 Patienten mit chronischen Lebererkrankungen (Fettleber, Fettleberhepatitis, Zirrhose unterschiedlicher Ätiologie) durchgeführt. Im Behandlungszeitraum von 3 Monaten gaben 20 Patienten (2%) insgesamt 32 unerwünschte Ereignisse an. 8 Nennungen entfielen auf Durchfall, 6 auf Flatulenz, je 4 auf Völlegefühl oder abdominelle Schmerzen sowie eine Nennung auf Schwindel, Übelkeit, Erbrechen, Schwitzen, Hitzewallungen oder allergische Reaktionen.

Kasuistik

Patientin C.G., geb. am 08.12.1938

Diagnose:

• chronische Hepatitis C, Genotyp I, hohe Viruslast;

• Rückfall unter laufender Interferon-Monotherapie;

• Abbruch eines Therapieversuches mit Interferon, Ribavirin und Amantadin.

Nebendiagnosen:

• Asthma bronchiale;

• rezidiv. Pneumonien;

• arterielle Hypertonie mit linksventrikulärer Hypertrophie;

• Z.n. Ulcus ventriculi 2003.

Anamnese:

Die Erstdiagnose der chronischen Hepatitis C erfolgte im März 1993 im 55. Lebensjahr.

Der Infektionsmodus blieb unklar. Die Leberhistologie vom 8.9.1993 ergab eine minimal aktive, chronisch aggressive Hepatitis mit angedeuteter portaler Septenbildung. Die erneute Leberhistologie vom 3.9.1996 zeigte eine chronische Hepatitis mit herdförmig unregelmäßig, maximal mittelgradig ausgeprägter Aktivität, mittelgradiger Leberzellverfettung, diskrete Portalfeldfibrose, kein Umbau.

Am 10.10.1996 wurde eine Interferontherapie mit 3×6 Mio. IE/Woche begonnen. Unter dieser Therapie konnte ein Rückgang der erhöhten Leberenzyme verzeichnet werden (keine Normalisierung), die HCV-RNA wurde negativ. Nach 3 Monaten musste die Therapie wegen Nebenwirkungen beendet werden.

1997 erfolgte ein erneuter Nachweis der HCV-RNA (110.000 IU/l).

Am 7.8.1997 wurde der 2. Behandlungsversuch unternommen. Die Patientin erhielt initial 3×6 Mio. IE Interferon Alpha 2a. Ab 5.2.1998 wurde bei kompletter Response (normale Transaminasen, HCV-RNA negativ) die Dosierung auf 3×3 Mio. IE/Woche halbiert. Die Patientin führte die Therapie so über ein weiteres Jahr fort; 6 Wochen nach Beendigung der Therapie erfolgte ein erneuter Nachweis der HCV-RNA.

1999 erhielt die Patientin eine Dreifach-Therapie mit Interferon, Ribavirin und Amantadin. Diese Dreifachkombination musste wegen schwerer Nebenwirkungen nach 2 Wochen abgebrochen werden.

Im Mai 1999 stellte sich die Patientin in unserer Sprechstunde vor mit allgemeiner Abgeschlagenheit, Leistungsinsuffizienz, Müdigkeit, Appetitverlust, Übelkeit und rechtsseitigem Oberbauchschmerz. Sie erhielt ein Mariendistelpräparat (Legalon 140 Kps.) in einer Dosierung von 2×140 mg/d. Innerhalb von zwei Wochen besserten sich das Allgemeinbefinden und die Stimmung der Patientin, sie fühlte sich wieder kraftvoller, klagte nicht mehr über Oberbauch- oder Verdauungsbeschwerden, und die pathologisch erhöhte alkalische Phosphatase war minimal rückläufig. Sie stellte sich im halbjährlichen Abstand in unserer Hochschulambulanz vor bei anhaltend gutem Allgemeinzustand. Die HCV-RNA blieb die gesamte Behandlungszeit in etwa derselben Menge nachweisbar. Die Leberenzyme konnten im wesentlichen unverändert nachgewiesen werden, eine Funktionseinschränkung der Leber wurde nicht festgestellt.

Im März 2001 und im Oktober 2001 erkrankte die Patientin an einer Pleuropneumonie, es erfolgte jeweils eine Antibiotikatherapie.

Im Februar 2003 wurde die Diagnose einer arteriellen Hypertonie gestellt, die wegen des Vorliegens einer linksventrikulären Hypertrophie mit einem Diuretikum, einem ACE-Hemmer und ASS behandelt wurde.

Im Mai 2003 wurde ein Ulcus ventriculi diagnostiziert und mit einem H2-Blocker therapiert. Nach kurzer Zeit war die Patientin beschwerdefrei, im weiteren Verlauf traten keine Oberbauchbeschwerden auf.

Ab Januar 2004 konnte die Verordnung der Mariendistelmedikation nicht mehr zu Lasten der Gesetzlichen Krankenkassen erfolgen; da die Patientin nicht in der Lage war, sie selbst zu finanzieren, wurde die Therapie abgebrochen. Die Patientin klagt nach kurzer Therapiepause über eine ausgeprägte Obstipation, Abgeschlagenheit, Müdigkeit, rechtsseitige Oberbauchschmerzen, Leistungsinsuffizienz und Konzentrationsstörungen. Parallel dazu konnte ein minimaler Anstieg der Leberwerte verzeichnet werden.

Ab Juli 2004 konnte die sozial schwache Patientin erneut ein Mariendistelpräparat einnehmen, das über einen nicht-staatlichen Hilfsfonds für Naturheilmittel finanziert wurde. Die derzeitigen monatlichen Behandlungskosten liegen dosisabhängig bei € 34,77 (Tagesdosis 210 mg), bzw. € 57,68 (Tagesdosis 420 mg, Preise für die jeweilige N 3 lt. Rote Liste 2005). Sie berichtete über baldige Besserung ihrer Beschwerden, insbesondere war sie deutlich stimmungsgebessert, leistungsfähiger und beklagte keinerlei Oberbauchschmerzen oder Verdauungsstörungen. Die Leberwerte zeigten vorübergehend eine leicht rückläufige Tendenz.

Zusammenfassung

Die meisten Patienten mit Hepatitis C werden erst im chronischen Stadium diagnostiziert, da die akute Virusinfektion nur selten klinisch apparent wird. Sie wird unbehandelt in 50-80% der Fälle nach 6 Monaten chronisch und heilt dann fast niemals spontan. Die chronische Hepatitis C verläuft sehr langsam. Bei Patienten ohne Erhöhung der Serumtransaminasen-Aktivität ist die Progression oft gering. Hepatitis-C-Patienten mit erhöhter Serumtransaminasen-Aktivität entwickeln hingegen in 20-30% der Fälle nach 20 Jahren eine Zirrhose, nach weiteren 5-10 Jahren steigt auch das Risiko eines Leberzellkarzinoms an.

Die antivirale Therapie mit Interferon und Ribavirin, die als Standardtherapie gilt, ist wegen Alter und Kontraindikationen nur bei einem Teil der Patienten mit chronischer Hepatitis C möglich. Außerdem brechen etwa 20% der Patienten diese Therapie vorzeitig wegen Nebenwirkungen ab. Nur bei etwa der Hälfte der Behandelten kann man heute eine Viruselimination erreichen. Bei vielen Patienten ist also das Virus weiterhin im Serum nachweisbar. Für diese Patienten wäre eine antifibrotische Dauertherapie ohne gravierende Nebenwirkungen wichtig, um die Zirrhoseentwicklung zu verhindern oder zu verlangsamen. Wünschenswert wären wirksame antifibrotische Substanzen, die keine schwerwiegenden Nebenwirkungen haben.

Viele experimentelle Daten zeigen, dass Silymarin im Modell eine deutliche antifibrotische Wirkung besitzt. Erste Studien mit kleineren Patientenzahlen deuten auch auf eine klinische Wirkung hin, Studien an einer größeren Patientengruppe mit chronischer Hepatitis C werden zurzeit durchgeführt. Silymarin ist seit vielen Jahren als Therapeutikum im Handel und wird sehr gut vertragen.

Wir stellen den sechsjährigen Verlauf einer Patientin mit einer minimal aktiven, chronischen Hepatitis C vor, die nach mehrfachen antiviralen Behandlungen (Interferon-Monotherapie und Interferon-Ribavirin-Kombinationstherapie) weiterhin eine hohe Viruslast aufwies. In diesen sechs Jahren erhielt die Patientin ein Mariendistelpräparat (Dosierung initial 2×140 mg/d, im weiteren Verlauf 3×70 mg/d). Während der Behandlung konnten die Leberwerte als auch die Viruslast in relativ konstanter Höhe bzw. Konzentration nachgewiesen werden, Funktionseinbußen der Leber traten nicht auf. Ab dem Jahr 2003 zeigten sich in der Tendenz zunehmende Erhöhungen der ASAT und ALAT. Dies war möglicherweise auch auf eine Medikation mit einem Diuretikum und einem ACE-Hemmer zurückzuführen, die wegen einer im Februar 2003 diagnostizierten arteriellen Hypertonie WHO-Stadium II verabreicht wurden. Sowohl bei ACE-Hemmern als auch bei Diuretika sind selten Leberfunktionsstörungen als unerwünschte Wirkungen bekannt. Außerdem wurde im Mai 2003 ein Ulcus ventriculi mit einem H₂-Blocker behandelt. Auch bei H₂-Blockern werden vorübergehende Beeinträchtigungen der Leberfunktion bis hin zur Hepatitis beschrieben.

Sonographisch und paraklinisch zeigten sich keine Hinweise auf eine Leberzirrhose oder ein Leberzellkarzinom. Beeindruckend in diesem Verlauf ist das prompte Ansprechen der subjektiven Symptome der Patientin auf die Behandlung mit einem Mariendistelpräparat. Dieser Effekt war nach einer Therapiepause reproduzierbar.

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