Zentralbl Gynakol 2005; 127 - V75
DOI: 10.1055/s-2005-870733

ER-β Promotrmethylierung korreliert mit der Entstehung des invasiven Mammakarzinoms

A Rody 1, T Karn 1, C Solbach 1, K Kourtis 1, S Loibl 1, G von Minckwitz 1, U Holtrich 1, M Kaufmann 1
  • 1Universitätsfrauenklinik Frankfurt

Fragestellung:

Die biologische Funktion des Östrogenrezeptors beta (ER-β) ist bis heute nicht vollständig aufgeklärt. Viele Daten sprechen dafür, dass es sich beim ER-β um ein Tumorsuppressorgen handelt. In eigenen Vorarbeiten mittels Genexpressionsprofilen konnte gezeigt werden, dass in Mammakarzinomen mit einer schlechten Prognose ESR-2 mRNA nahezu vollständig supprimiert wird (Ahr et al., Lancet 2002; 359:131). Beim Vergleich von benignen Mammaepithelzellen, ductalen carcinomata in situ (DCIS) und invasiven Mammakarzinomen konnte eine graduelle Abnahme der ER-β-Expression durch andere Arbeitsgruppen nachgewiesen werden. Der Verlust von ER-β resultiert in einem abnormen Wachstum von Mammaepithelzellen, Überexpression von Ki-67 und Suppression von Zellzyklusinhibitoren (z.B. p27kip1). Wir haben in nachfolgender Arbeit untersucht, ob Methylierungsprozesse in den verschiedenen Promotorabschnitten des ER-β für den Expressionsverlust des Gens verantwortlich sind, und ob mittels Methylierungsstatus das Risiko für die Entstehung eines invasiven Karzinoms näher definiert werden kann.

Methode:

Zunächst wurden mittels methylierungsspezifischer PCR (MSP) unterschiedliche CpG-sites in den beiden ER-β-Promotoren 0K und 0N auf das Vorliegen einer Methylierung hin untersucht. Anschließend wurde der Methylierungsstatus des ER-β-Gens in n=75 gutartigen Mammaläsionen, n=74 Mammakarzinomen und n=18 prämalignen Mammaläsionen bestimmt.

Ergebnisse:

Der Methylierungsstatus des ER-β-Gens ist eng mit des Expression der mRNA assoziiert. Eine hochgradige Methylierung im Bereich des ER-β Promotors konnte in 52 (70%) von 74 invasiven Mammakarzinomen nachgewiesen werden, was letztlich zu einem kompletten Verlust der Genexpression führt. Eine beginnende Methylierung kann bereits in benignen Mammaläsionen wie duktalen Hyperplasien und DCIS nachgewiesen werden, allerdings nimmt der Methylierungsstatus in Mammkarzinomen deutlich zu. Weiterhin konnte auch gezeigt werden, dass eine enge Korrelation zwischen dem klinischen follow-up von Brustkrebspatientinnen und der ER-β Promotormethylierung besteht.

Schlussfolgerungen:

Unsere Ergebnisse legen nahe, dass der Verlust der ER-β-Expression mit dem Methylierungsstatus des ER-β Promotors assoziiert ist. Eine beginnende Methylierung kann bereits in vermeintlich benignen und prämalignen Läsionen nachgewiesen werden, was die potentielle biologische Funktion des ER-β als Tumorsuppressorgen unterstreicht. Die Bestimmung des Methylierungsstatus des ER-β Promotors könnte zu einer verbesserten Einschätzung der biologischen Wertigkeit von Mammaläsionen mit unklarer Dignität führen und möglicherweise auch helfen, das Ansprechen auf eine endokrine Therapie vorherzusagen.