Neue Steuerungsmechanismen zur Krebsgentherapie des Ovarialkarzinoms

Hintergrund: Molekulare Therapieansätze sind ein interessanter neuer Ansatz zur Behandlung des fortgeschrittenen Ovarialkarzinoms. Rekombinante Adenoviren (Ad) können als Vehikel für den Gentransfer eingesetzt werden. Die Vorraussetzung um potentielle Nebenwirkungen zu vermeiden sind effektive Steuerungsmechanismen für die adenovirale Infektion. Ein Ansatz ist die Steuerung der viralen Transkription (transkriptionales Targeting) über tumorspezifische Promotoren, ein anderer die Modifikation des Adenovirusrezeptors (transduktionales Targeting). Mesothelin (MSLN) ist ein an der Zelloberfläche exprimiertes Glykoprotein, welches erstmalig für beide Targetingmechanismen eingesetzt werden kann.

Material und Methoden: Die Untersuchung der Expression der MSLN mRNA und des MSLN Rezeptors erfolgten an Ovarialkarzinomzellinien und aufgereinigten Ovarialkarzinomzellen von Patientinnen. Zur Untersuchung des transkriptionalen Targeting wurde ein Vektor konstruiert welche Luziferase als Reportergen unter der Kontrolle des MSLN Promotors (AdMSLNluc) exprimiert. Transduktionales Targeting wurde untersucht mit einem rekombinanten Ad, welcher einen anti-MSLN Antikörper an der Oberfläche trägt.

Ergebnisse: MSLN Gen und mRNA werden in Ovarialkarzinomzellen hoch exprimiert. AdMSLNluc zeigt eine hohe Aktivität in Zellinien (16.7%, 10.2% und 14.4% im Vergleich zu CMV) und primären Ovarialkarzinomzellen (12.6%, 11.6%, 8.7% im Vergleich zu CMV). Die Aktivität in Normalzellen war hingegen gering. Beim transduktionalen Targeting über den anti-MSLN Antikörper zeigt sich eine signifikant verbesserte Transduktionsrate.

Zusammenfassung: Mit MSLN steht erstmals ein Regulatorelement zur Verfügung um transduktionales und transkriptionales Targeting gleichzeitig zu steuern. Hierdurch kann die Effektivität und Sicherheit einer Krebsgentherapie deutlich verbessert werden.