Entwicklung einer Tumorvakzine mit Immunstimulatorischen Komlexen (ISCOMs) und dendritischen Zellen

Hintergrund: Die Immuntherapie mit dendritischen Zellen (DZ) stellt einen neuen Therapieansatz für die Behandlung von Tumoren dar. Zahlreiche Tumorantigene wurden identifiziert, gegen die Immunatworten induziert werden können. Tumorantigene in Form von rekombinantem Proteinen (z.B. NY-ESO-1, welches von vielen gastrointestinalen Tumoren exprimiert wird) sind besonders interessant, da sie multiple T-Zellepitope enthalten. Ziel der Arbeit ist die Optimierung der Antigenpräsentation von DZ durch die Formulierung von Tumorantigenen mit ISCOMs, einer Mischung von Saponin, Phospholipiden und Cholesterin.

Methoden: Humane DZ wurden aus dem Blut gesunder Probanden isoliert und mit verschiedenen Protein-Formulierungen inkubiert. Anschließend wurden die DZ aktiviert und die Fähigkeit zur Antigenpräsentation durch Kokultur mit Tumorantigen-spezifischen zytotoxischen T-Zellen quantifiziert. Die Aufnahme und intrazelluläre Prozessierung der Antigene wurde mittels konfokaler Mikroskopie und Durchflusszytometrie analysiert.

Ergebnisse: Die Formulierung von Tumorantigen mit ISCOMs verbesserte signifikant die Fähigkeit von DZ zur Antigenpräsentation auf MHC-I (Kreuzpräsentation) und somit die Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen. Die Aufnahme der ISCOM-Vakzine erfolgte über Endozytose und führte zu einer rapiden Feisetzung des Antigens in das Zytosol der DZ. Die Prozessierung des Antigens erfolgte über einen neuen, Proteasom-unabhängigen Prozessierungsweg und führte zu einer potenten und langanhaltenden T-Zellaktivierung.

Schlussfolgerungen: Proteinantigene bieten den entscheidenden Vorteil, Patienten mit diversen HLA-Loci zu behandeln. Die Formulierung von Tumorantigen mit ISCOMs führt zu einer effektiven Aktivierung von tumorspezifischen T-Zellen und verlängert das Zeitfenster für Interaktionen von DZ mit spezifischen T-Zellen im Lymphknoten. Hierbei wird ein neuer, Proteasom-unabhängiger Prozessierungsweg genutzt. Inwiefern die alternative Prozessierung die Induktion einer Immunantwort gegen gastrointestinale Tumore in vivo beeinflusst, wird derzeit von unserer Arbeitsgruppe mit Mausmodellen untersucht.