Hintergrund: Die lysosomalen Cysteinproteasen Cathepsin B (CTSB) und Cathepsin L (CTSL) spielen eine Rolle bei der Proteindegradation. Eine erhöhte Cathepsinexpression wird bei zahlreichen entzündlichen Erkrankungen gefunden. In Vorarbeiten zeigten wir die Induktion von Cathepsin D (CTSD) in intestinalen Makrophagen (IMAKs) bei CED. Wir untersuchten daher die Regulation von CTSB und CTSL bei intestinaler Entzündung sowie Effekte ihrer Inhibition bei der experimentellen DSS-Kolitis.
Methoden: Humane IMAKs wurden aus gesunder und entzündeter Mukosa isoliert. Die CTSB und CTSL Expression wurde immunhistochemisch untersucht. Die Cathepsinhemmung erfolgte mit spezifischen Inhibitoren (CA-074 für CTSB; Z-Phe-Tyr-Aldehyd für CTSL) im DSS-Kolitis Modell der Maus. Beurteilt wurden Gewichtsverläufe, Kolonlängen und histologische Scores (HS).
Ergebnisse: In IMAKs aus entzündeter und Kontrollmukosa konnten CTSB und CTSL nachgewiesen werden. Die quantitative PCR zeigte eine 1,4fach erhöhte CTSB- und 2,4fach erhöhte CTSL-Expression in entzündetem Gewebe. CTSB und CTSL Inhibition im DSS-Modell führte zur Kolitisverbesserung. Es zeigte sich eine 6%ige Gewichtsabnahme in Inhibitorbehandelten Mäusen während PBS behandelte Kontrollen 25% Gewicht verloren (p<0,05). Der HS bestätigte die geringere Entzündung durch Inhibitorbehandlung. Behandelte Mäuse zeigten einen HS von 1 (kaum Entzündung), während die Kontrollgruppe einen HS von 3 (starke Entzündung) aufwies. Die Kolonlänge der Cathepsininhibierten Tiere betrug 10,6±0,8cm, das Kolon der unbehandelten Kontrollen war mit 9,1±1,1cm verkürzt (p<0,05), gesunde Mäuse hatten ein 12,6±1,1cm langes Kolon.
Schlussfolgerung: Sowohl CTSB als auch CTSL wurden in gesunder und entzündeter intestinaler Mukosa exprimiert, wobei die Expression in entzündetem Gewebe erhöht ist. Cathepsininhibition resultierte in einer Verbesserung der experimentellen Kolitis und könnte als neuer therapeutischer Ansatz bei CED dienen.
