Hintergrund: Eine verminderte Gefäßreaktivität gegenüber Katecholaminen sowie eine verstärkte nNOS-vermittelte Vasorelaxation stellen wichtige pathophysiologische Mechanismen in der Entwicklung der arteriellen Vasodilatation und damit des hyperdynamen Zirkulations-syndromes bei portaler Hypertension dar. Neuropeptid Y (NPY) ist ein sympathischer Neurotransmitter, welcher bekanntermassen die adrenerge Vasokonstriktion unterstützt und die nNOS-vermittelte Vasorelaxation hemmt. Daher untersuchten wir die Rolle von NPY für die Gefäßreaktivität im mesenterialen Gefäßbett von portal-venös-ligierten (PVL) Ratten und Sham-operierten Tieren.
Methoden: Am in-vitro perfundierten, de-endothelialisierten mesenterialen Gefäßbett wurde der kumulative Effekt von NPY-Boli (0.1nM–10µM) in Abhängigkeit vom Vorhandensein und Höhe eines α1–adrenerg-stimulierten Gefäßtonus (MT:0.3–10µM) untersucht. Ferner wurde am intakten mesenterialen Gefäßbett die Gefäßreaktivität gegenüber MT (0.3–300µM) sowie die durch perivaskuläre Nervenstimulation induzierte nNOS-Vasorelaxation (PNS, 2–12Hz, 45V) in An- und Abwesenheit von NPY (50nM) getestet.
Ergebnisse: NPY besitzt per se keine vasokonstriktive Wirkung, vestärkt aber eine vorgegebene MT-Präkonstriktion dosisabhänig und unabhängig vom Gefäßendothel. Dieser potenzierende Effekt nimmt mit steigender α1-adrenerger Präkonstriktion zu und ist bei PVL-Tieren insbesondere bei hoher MT-Konzentration signifikant stärker ausgeprägt als bei Sham-Ratten. NPY führt zu einer Sensibilisierung des Gefäßbettes gegenüber MT in beiden Versuchsgruppen. Dagegen steigert NPY nur in PVL-, nicht aber in Sham-Tieren die Gefäßkontraktilität (bei E-Max) und korrigiert die vaskuläre Hyporeaktivität in PVL-Tieren (Fig.1A,B). Die nNOS-vermittelte Vasorelaxation ist bei PVL-Tieren signifikant verstärkt im Vergleich zu Sham-Tieren (Fig. 1C) und wird durch NPY gehemmt. Dabei ist diese hemmende Wirkung bei PVL-Tieren stärker ausgeprägt als bei Sham-Tieren und findet sich in Anwesenheit von NPY kein Unterschied mehr zwischen den Versuchsgruppen in Hinblick auf die PNS-induzierte Vasorelaxation (Fig.1D).
Schlussfolgerungen: NPY potenziert die α1-adrenerge Vasokonstriktion und hemmt die nNOS-vermittelte Vasorelaxation im mesenterialen Gefäßbett jeweils verstärkt in PVL-Ratten. Dadurch verstärkt NPY in PVL-Tieren die Gefäßkontraktilität und normalisiert die Gefäßreaktivität und nervale Vasorelaxation. Diese Effekte machen NPY zu einem optimalen vasoaktiven Mediator, welcher die arterielle Vasodilatation bei portaler Hypertension kompensieren könnte.
Fig. 1: Wirkung von NPY auf MT-Dosiswirkungskurve und PNS-induzierte Vasorelaxation
