Traditionelle Metformin-Kontraindikationen - mehr Schaden als Nutzen?[1]

Zusammenfassung

Aus Furcht vor Laktazidosen schließen die gegenwärtigen Metformin-Kontraindikationen eine Vielzahl von Typ-2-Diabetikern von einer effektiven antihyperglykämischen und kardiovaskulär protektiven Therapie aus. Jüngste Daten stellen jedoch die traditionellen Kontraindikationen für Metformin infrage. Da die Inzidenz von Laktazidosen bei Typ-2-Diabetikern mit und ohne Metformin-Therapie mit jeweils ca. 9 pro 100 000 Patientenjahren identisch ist, besteht keine Evidenz, dass eine Metformin-Therapie mit einem erhöhten Risiko für Laktazidosen assoziiert ist. Ebenso wurde trotz häufiger Missachtung gravierender Metformin-Kontraindikationen keine korrespondierende Steigerung der Inzidenz von Laktazidosen registriert. Die Metformin-Therapie bei älteren multimorbiden Diabetikern mit expliziten Kontraindikationen führte zu signifikant günstigeren klinischen Parametern als bei der Kontrollgruppe ohne Metformin. Laktazidosen fanden sich nicht, bezüglich der Progression einer Niereninsuffizienz, patientenorientierter Endpunkte und der Gesamtmortalität ergaben sich keine Unterschiede.

Gegenüber seinen Vorgängersubstanzen Phenformin und Buformin hat Metformin eine erheblich geringere Lipophilie und kürzere Plasmahalbwertszeit, es wird in unveränderter Form renal eliminiert. Bei Metformin-therapierten Typ-2-Diabetikern - selbst bei über 70-jährigen und Niereninsuffizienten im Stadium der kompensierten Retention - konnten keine relevanten Erhöhungen der Laktatspiegel nachgewiesen werden. Bei Laktazidosen wiesen Metformin- und Laktatspiegel keine Korrelationen auf, für die Prognose sind weder die Höhe der Metformin- noch Laktat-Serumkonzentration als vielmehr die ursächliche hypoxische Grunderkrankung und Komorbidität entscheidend. Diese Befunde lassen an der pathogenetischen Bedeutung von Metformin bei Laktazidosen Zweifel aufkommen. Aufgrund der aktuellen Datenlage sind zumindest höheres Lebensalter sowie die kompensierte Nieren- und Myokardinsuffizienz als Kontraindikationen für Metformin nicht mehr aufrechtzuerhalten. Das Absetzen von Metformin bereits zwei Tage vor Anwendung von i. v.-Kontrastmitteln bzw. Operationen mit Allgemeinanästhesie ist unnötig, die letzte Applikation kann am Vorabend des Eingriffs erfolgen.

Summary

For fear of lactic acidosis the currently listed contraindications to the use of metformin exclude a large number of people with type 2 diabetes from efficacious antihyperglycaemic and cardioprotective treatment. Yet recent data call the traditional contraindications to metformin into question. As the incidence of lactic acidosis in patients with type 2 diabetes is the same with or without metformin therapy (about 9 per 100000 patient years) there is no evidence that metformin therapy is associated with an increased risk of lactic acidosis. Similarly, despite disregard internationally of major metformin contraindications, there has been no corresponding increase in the incidence of lactic acidosis. Metformin treatment of elderly diabetics with multiple comorbidities and explicit contraindications has led to significantly better clinical parameters in them than in the control group without metformin; and there were no cases of lactic acidosis. The two groups did not differ with regard to progression of renal failure, patient-oriented endpoints or overall mortality.

Compared with its predecessors phenformin and buformin, metformin is considerably less lipophilic and has a shorter plasma half-life; it is eliminated renally in unchanged form. In type 2 diabetics treated with metformin - even those over 70 years of age and those in mild renal failure - no relevant increases in lactate levels were found. In patients with lactic acidosis there was no correlation between the levels of metformin and lactate. The prognosis of lactic acidosis is determined less by the serum concentrations of metformin and lactate than by the hypoxia caused by the underlying disease and comorbidities. These findings raise doubts about the significance of metformin in the pathogenesis of lactic acidosis.

On the basis of the current data, advanced age per se, mild renal impairment and stable heart failure can no longer be upheld as contraindications to the use of metformin. It should be safe to withdraw metformin the evening before radiological examinations with intravenous contrast media or surgical procedures under general anaesthesia in diabetics with normal renal function.

1 Teile dieser Arbeit wurden bereits in Diabetologia 2005 Nov 11;1-6 PMID: 16283245 veröffentlicht.

Literatur

• 1 Actos 45 mg Tabletten (Fachinformation). Takeda Pharma, Januar 2005 2005
• 2 Ahmad S, Beckett M. Recovery from pH 6,38: lactic acidosis complicated by hypothermia.  Emerg Med J. 2002;  19 169-171
• 3 Bailey C J, Turner R C. Metformin.  N Engl J Med. 1996;  334 574-579
• 4 British National Formulary No. 49 (March 2005) 6.1.2.2. Metformin Hydrochloride. 2005
• 5 British National Formulary No. 49 (March 2005) 6.1.2.3. Other antidiabetics. 2005
• 6 Brown J B, Pedula K, Barzlay J, Herson M K, Latare P. Lactic acidosis rates in type 2 diabetes.  Diabetes Care. 1998;  21 1659-1663
• 7 Calabrese A T, Coley K C, DaPos S V, Swanson D, Rao R H. Evaluation of prescribing practices: risk of lactic acidosis with metformin therapy.  Arch Intern Med. 2002;  162 434-437
• 8 Cockroft D W, Gault M H. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.  Nephron. 1976;  16 31-41
• 9 Conolly V, Kesson C M. Metformin treatment in NIDDM patients with mild renal impairment.  Postgrad Med J. 1996;  72 352-354
• 10 Cryer D R, Nicholas S P, Henry D H, Mills D J, Stadel B V. Comparative outcomes study of metformin intervention versus conventional approach the COSMIC Approach Study.  Diabetes Care. 2005;  28 539-543
• 11 Cusi K, Consoli A, DeFronzo R A. Metabolic effects of metformin on glucose and lactate metabolism in non insulin-dependent diabetes mellitus.  J Endocrinol Metabol. 1996;  81 4059-4067
• 12 DeFronzo R A, Goodman A. Metformin Investigator Group . Efficacy of metformin in patients with non-insulin diabetes mellitus.  N Engl J Med. 1995;  333 541-549
• 13 Deutsche Diabetes-Gesellschaft . Evidenzbasierte Leitlinie: Antihyperglykämische Therapie des Diabetes mellitus Typ 2.  Diabetes und Stoffwechsel. 2003;  12 13-31
• 14 Douek I F, Allen S E, Ewings P, Gale E A, Bingley P J. for the Metformin Trial Group . Continuing metformin when starting insulin in patients with Type 2 diabetes: a double-blind randomized placebo-controlled trial.  Diabet Med. 2005;  22 634-640
• 15 Dunn C J, Peters D H. Metformin. A review of its pharmacological properties and therapeutic use in non-insulin-dependent diabetes mellitus.  Drugs. 1995;  49 721-749
• 16 Ellis A K, Iliescu E A. Metformin-associated lactic acidosis in a low risk patient.  Can J Clin Pharmacol. 2001;  8 104-106
• 17 Emslie-Smith A M, Boyle D IR, Evans J MM, Sullivan F, Morris A D. Contraindications to metformin therapy in patients with Type 2 diabetes - a population-based study of adherence to prescribing guidelines.  Diabet Med. 2001;  18 483-488
• 18 Eurich D T, Majumdar S R, McAlister F A, Ross T T, Johnson J A. Improved clinical outcomes associated with metformin in patients with diabetes and heart failure.  Diabetes Care. 2005;  28 2345-2351
• 19 Evans J M, Donnelly L A, Emslie-Smith A M, Alessi D R, Morris A D. Metformin and reduced risk of cancer in diabetic patients.  BMJ. 2005;  328 1304-1305
• 20 Gan S C, Barr J, Arieff A I, Pearl R G. Biguanide-associated lactic acidosis. Case report and review of the literature.  Arch Intern Med. 1992;  152 2333-2336
• 21 Glucophage 500 mg/-850 mg/-1000 mg (Packungsbeilage). Darmstadt, Germany, Merck 2005
• 22 Gregorio F, Ambrosi F, Filipponi P, Manfrini S, Testa I. Is metformin safe enough for ageing type 2 diabetic patients?.  Diabetes Metab. 1996;  22 43-50
• 23 Hermann L S, Nilsson B, Wettre S. Vitamin B12 status of patients treated with metformin: a cross-sectional cohort study.  Br J Diabetes Vasc Dis. 2004;  4 401-406
• 24 Holstein  A, Nahrwold D, Hinze S, Egberts E -H. Contraindications to metformin therapy are largely disregarded.  Diabet Med. 1999;  16 692-696
• 25 Horlen C, Malone R, Bryant B. et al . Frequency of inappropriate metformin prescriptions.  JAMA. 2002;  287 2504-2505
• 26 Howlett H CS, Bailey C J. A risk-benefit assessment of metformin in type 2 diabetes mellitus.  Drug Safety. 1999;  20 489-503
• 27 Kennedy L, Herman W H. Renal status among patients using metformin in a primary care setting.  Diabetes Care. 2005;  28 922-924
• 28 Kreisberg R, Pennington L, Boshell B. Lactate turnover and gluconeogenesis in obesity: effect of phenformin.  Diabetes. 1970;  19 64-69
• 29 Krentz A J, Ferner R E, Bailey C J. Comparative tolerability profiles of oral antidiabetic agents.  Drug Saf. 1994;  11 223-241
• 30 Lalau J D, Lacroix C, Compagnon P. et al . Role of metformin accumulation in metformin-associated lactic acidosis.  Diabetes Care. 1995;  18 779-784
• 31 Lalau J D, Race J M, Brinquin L. Lactic acidosis in metformin therapy. Relationship between plasma metformin concentration and renal function.  Diabetes Care. 1998;  21 1366-1367
• 32 Levey A S, Bosch J P, Lewis J B, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group.  Ann Intern Med. 1999;  30 461-470
• 33 Masoudi F A, Wang Y, Inzucchi S E, Setaro J F, Havranek E P, Foody J M, Krumholz H M. Metformin and thiazolidinedione use in Medicare patients with heart failure.  JAMA. 2003;  290 81-85
• 34 Misbin R I, Green L, Stadel B V, Gueriguian J L, Gabbi A, Fleming G A. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin.  N Engl J Med. 1998;  338 256-266
• 35 Paolisso G, Amato L, Eccellente R. et al . Effect of metformin on food intake in obese subjects.  Eur J Clin Invest. 1998;  28 441-446
• 36 Rachmani R, Slavachevski I, Levi Z, Zadok B, Kedar Y, Ravid M. Metformin in patients with type 2 diabetes mellitus: reconsideration of traditional contraindications.  Eur J Intern Med. 2002;  13 428-433
• 37 Rakovac I, Jeitler K, Gfrerer R J. the FQSD Austria . Patients with Type 2 diabetes treated with metformin: prevalence of contraindications and their correlation with discontinuation.  Diabet Med. 2005;  22 662-664
• 38 Salpeter S R, Greyber E, Pasternak G A, Salpeter E E. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus.  Arch Intern Med. 2003;  163 2594-2602
• 39 Schäfer G. Some new aspects of the interaction of hypoglycaemia-producing biguanides with biological membrane.  Biochem Pharmacol. 1976;  25 2075-2076
• 40 Scheen A J. Drug interactions of clinical impotance with antihyperglycaemic agents: an update.  Drug Safety. 2005;  28 601-631
• 41 Schure P J, de Gooijer A, van Zanten A R. Unexpected survival from severe metformin-associated lactic acidosis.  Neth J Med. 2003;  61 331-333
• 42 Searle G L, Siperstein M DX. Lactic acidosis associated with phenformin therapy: Evidence that inhibited lactate oxidation is the causative factor.  Diabetes. 1970;  24 64-69
• 43 Sirtori C R, Pasik C. Re-evaluation of a biguanide metformin: mechanism of action and tolerability.  Pharmacol Res. 1994;  30 187-228
• 44 Stades A ME, Heikens J T, Erkelens D W, Holleman F, Hoekstra B L. Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports.  J Intern Med. 2004;  255 179-187
• 45 Stang M R, Wysowski D K, Butler-Jones D. Incidence of lactic acidosis in metformin users.  Diabetes Care. 1999;  22 925-927
• 46 Stumvoll M, Nurjhan N, Perriello G, Dailey G, Gerich J E. Metabolic effects of metformin in non-insulin-dependent diabetes mellitus.  N Engl J Med. 1995;  333 550-554
• 47 Sulkin T V, Bosman D, Krentz A J. Contraindications to metformin therapy in patients with NIDDM.  Diabetes Care. 1997;  20 925-928
• 48 UKPDS Group . Effect of intensive blood-glucose control with Metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes. United Kingdom Prospective Diabetes Study.  Lancet. 1998;  352 854-865
• 49 University Group Diabetes Program . A study of the effects hypoglycemic agents on vascular complications in patients with adult-onset diabetes. Mortality results.  Diabetes. 1970;  19 789-830 (Suppl II)
• 50 Wiholm B E, Myrhed M. Metformin-associated lactic acidosis in Sweden 1977 - 1991.  Eur J Clin Pharmacol. 1993;  44 589-591
• 51 Zhou G, Myers R, Li Y. et al . Role of AMP-activated protein kinase in mechanism of metformin action.  J Clin Invest. 2001;  108 1167-1174

1 Teile dieser Arbeit wurden bereits in Diabetologia 2005 Nov 11;1-6 PMID: 16283245 veröffentlicht.