Pulmonale Hypertonie im Kindesalter

Kernaussagen

Die pulmonale Hypertonie wurde - basierend auf pathophysiologischen Prozessen an den Lungengefäßen, die allen Formen gemeinsam sind - durch eine WHO-Konferenz 2003 neu klassifiziert.

Die Diagnosestellung basiert auf den molekularen Mechanismen, die der Pathophysiologie der IPAH sowie den sekundären pulmonalen Hypertonien bei angeborenen Herzfehlern und bei alveolärer Hypoxämie zugrunde liegen. Hinweise auf eine PAH gibt die Anamnese. Die Echokardiographie erlaubt die Diagnose und in vielen Fällen auch die Klärung der Ursache. Die invasive Untersuchung des Lungengefäßbetts ist die Basis für die Therapiestrategie.

Die Therapie richtet sich nach dem klinischen Bild (Funktionsstadien). Eine vasodilatative Therapie ist bei Kindern bei bis zu 20 - 40 % der Fälle, bei Erwachsenen jedoch nur bei 10 % möglich. Mehr als 60 % der Patieneten bedürfen einer antiproliferativen Behandlung. Behandlungserfolge sind eine Verlangsamung des fortschreitenden Krankheitsprozesses mit einer Verbesserung der Leistungsfähigkeit. Neue antiproliferative Behandlungskonzepte sind in Aussicht. Die Lungentransplantation ist noch keine Langzeitlösung.

Die Fortschritte im Gesamtmanagement der Erkrankung erfordern eine ständige Aktualisierung aller Empfehlungen. Aber schon jetzt gibt es feststehende Abläufe und Prioritäten zu Diagnostik und Therapie. Ziel ist es, die Diagnose „pulmonale Hypertonie” zu sichern, sie entsprechend der neuen Klassifikation zuzuordnen, die geeignetste der möglichen Therapieformen zu suchen und die Prognose einzuschätzen.

Literatur

• 1 Abman S H, Accurso F J, Wilkening R B, Meschia G. Resistent fetal pulmonary hypoperfusion after acute hypoxia.  Am J Physiol. 1987;  253 H941-984
• 2 Farber H W, Loscalzo J. Pulmonary Hypertension.  NEJM. 2004;  351 1655-1665
• 3 Simonneau G, Galie N, Rubin L J. et al . Clinical classification of pulmonary hypertension.  J Am Coll Cardiol. 2004;  43 (Suppl S) 5S-12S
• 4 Heath D, Edwards J E. The pathology of hypertensive pulmonary vascular changes in the pulmonary artery with special reference to congenital cardiac septal defect.  Circulation. 1958;  18 538-547
• 5 Wagenvoort C A. Lung biopsy specimens in the evalution of pulmonary vascular disease.  Chest. 1980;  77 614-625
• 6 Rabinovitch M, Keane J F, Norwood W I, Castaneda A R, Reid L. Vascular structure in lung biopsy tissue correlated with pulmonary hemodynamic findings after repair of congenital heart defects.  Circulation. 1984;  69 655-667
• 7 Voelkel N F, Cool C, Lee S D. et al . Primary pulmonary hypertension between inflammation and cancer.  Chest. 1998;  114 225S-230S
• 8 Black S M, Fineman J R, Steinhorn R H, Bristow J, Soifer S J. Increased endothelial NO synthase in lambs with increased pulmonary blood flow and hypertension.  Am J Physiol. 1998;  275 H1643-1651
• 9 Ivy D D, Le Cras T D, Horan M P, Abman S H. Increased lung prepro ET-1 and decreased ETB-receptor gene expreression in fetal pulmonary hypertension.  Am J Physiol. 1998;  274 L535-541
• 10 Grunig E, Janssen B, Mereles D. et al . Abnormal pulmonary artery pressure response in asymptomatic carriers of primary pulmonary hypertension gene.  Circulation. 2000;  102 1145-1150
• 11 Grünig E, Koehler R, Miltenberger-Miltenyi G. et al . Primary Pulmonary Hypertension in Children May Have a Different Genetic Background Than in Adults.  Pediatr Res. 2004;  56 571-578
• 12 PPH International Consortium . Heterozygous germline mutations in BMPR2, encoding a TGF-beta receptor, cause familial primary pulmonary hypertension.  Nat Genet. 2000;  26 81-84
• 13 Deng Z, Morse J H, Slager S L. et al . Familial primary pulmonary hypertension (gene PPH1) is caused by mutations in the bone morphogenetic protein receptor-II gene.  Am J Hum Genet. 2000;  67 737-744
• 14 Nichols W, KollerD , Slovis B. et al . Localization of the gene for familial primary pulmonary hypertension to chromosome 2q31 - 32.  Nat Genet. 1997;  15 277-280
• 15 Machado R D, Pauciulo M W, Thomson J R. et al . BMPR2 haploinsufficiency as the inherited molecular mechanism for primary pulmonary hypertension.  Am J Hum Genet. 2001;  68 92-102
• 16 Zhou S, Kinzler K W, Vogelstein B. Going mad with Smads.  N Engl J Med. 1999;  341 1144-1146
• 17 Scott J. Pulling apart pulmonary hypertension.  Nature genetics. 2000;  26 3-4
• 18 Lopes A A, Maeda N Y, Bydlowski S P. Abnormalities in circulating von Willebrand factor and survival in pulmonary hypertension.  Am J Med. 1998;  105 21-26
• 19 Herve P, Launay J M, Scrobohaci M L. et al . Increased plasma serotonin in primary pulmonary hypertension.  Am J Med. 1995;  99 249-254
• 20 Lüscher T F. et al . Interactions between endothelium-derived relaxing and contracting factors in health and cardiovascular disease.  Circulation. 1993;  87 (Suppl V) 36-44
• 21 Christman B, McPherson C, Newman J. et al . An imbalance between the excretion of thromboxane and Prostacyclin metabolites in pulmonary hypertension.  N Engl J 1992;. Med;  327 70-75
• 22 Giaid A, Saleh D. Reduced expression of endothelial nitric oxide synthase in the lungs of patients with pulmonary hypertension.  N Engl J Med. 1995;  333 214-221
• 23 Langleben D. et al . Endothelin-1 in acute lung injury and the adult respiratory distress syndrome.  Am Rev Respir Dis. 1993;  148 1646-1650
• 24 Yuan X-J, Wang J, Juhaszova M, Gaine S, Rubin L. Attenuated K+ channel gene transcription in primary pulmonary hypertension.  Lancet. 1998;  352 726-727
• 25 Yuan X-J, Aldinger A M, Juhaszova M. et al . Dysfunctional voltage-gated K+ channel in pulmonary artery smooth muscle cells of patients with primary pulmonary hypertension.  Circulation. 1998;  98 1400-1406
• 26 Zimermann R, Kreuder J, Michel-Behnke I, Voelkel N F, Schranz D. Pulmonary flow reserve: a study of children with idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension.  . 2006;  in press
• 27 Craig R J, Seltzer A. Natural history and prognosis of atrial septal defect.  Circulation. 1968;  37 805-815
• 28 Hopkins W E, Ochoa L L, Richardson G W, Trulock E P. Comparison of the hemodynamics and survival of adults with severe primary pulmonary hypertension or Eisenmenger syndrome.  J Heart Lung Transplant. 1996;  15(1 Pt 1) 100-105
• 29 Sandoval J, Bauerle O, Gomez A. et al . Primary pulmonary hypertension in children: clinical characterization and survival.  J Am Coll Cardiol. 1995;  25 466-474
• 30 D’Alonzo G, Barst R J, Ayres S M. et al . Survival in patients with primary pulmonary hypertension: results from a national prospective registry.  Ann Intern Med. 1991;  115 343-349
• 31 Rubin L J. Primary pulmonary hypertension.  Chest. 1993;  104 236-250
• 32 King M E. et al . Interventricular septal configuration as a predictor of right ventricular systolic hypertension in children: a cross-sectional echocardiographic study.  Circulation. 1983;  68 68-75
• 33 Kitabatake A. et al . Noninvasive evaluation of pulmonary hypertension by a pulsed Doppler technique.  Circulation. 1983;  68 302-309
• 34 Schmitz-Rode T, Janssens U, Duda S H. et al . Massive pulmonary embolism: percutaneous emergency treatment by pigtail rotation catheter.  J Am Coll Cardiol. 2000;  36(2) 375-380
• 35 Feinstein J A, Goldhaber S Z, Lock J E. et al . Balloon Pulmonary Angioplasty for Treatment of Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension.  Circulation. 2001;  103 10-14
• 36 Celermajer D S, Cullen S, Deanfield J E. Impairment of endothelium-dependent pulmonary artery relaxation in children with congenital heart disease and abnormal pulmonary hemodynamics.  Circulation. 1993;  87 440-446
• 37 Raffy O, Azarian R, Brenot F. et al . Clinical significance of the pulmonary vasodilator response during short-term infusion of Prostacyclin in primary pulmonary hypertension.  Circulation. 1996;  93 484-488
• 38 Palevski H I. et al . Primary pulmonary hypertension vascular structure, morphometry, and responsiveness to vasodilator agents.  Circulation. 1989;  80 1207-1221
• 39 Germann P, Braschi A, Della Rocca G. et al . Inhaled nitric oxide therapy in adults.  European expert recommendations; Intensive Care Med.. 2005;  31(8) 1029-1041
• 40 Houde C. et al . Profile of paediatric patients with pulmonary hypertension judged by responsiveness to vasodilators.  Br Heart J. 1993;  70 461-468
• 41 Wessel D, Adatia I, Giglia T M. et al . Use of inhaled nitric oxide and acetylcholine in the evalution of pulmonary hypertension and endothelial function after cardiopulmonary bypass.  Circulation. 1993;  88 2128-2138
• 42 Rimensberger P C, Spahr-Schopfer I, Berner M. et al . Inhaled Nitric Oxide versus aerosolized Iloprost in secondary pulmonary hypertension in children with congenital heart disease.  Circulation. 2001;  103 544-548
• 43 Tarpy S P, Celli B R. Long-term oxygen therapy.  N Engl J Med. 1995;  333 710-714
• 44 The STOP-ROP Multicenter Study Group . Supplemental therapeutic oxygen for prethreshold retinopathy of prematurity (STOP-ROP), a randomised, controlled trial. I: primary outcomes.  Pediatrics. 2000;  105 295-310
• 45 Benisty J I, Landzberg M J. Eisenmenger’s Syndrome.  Curr Treat Options Cardiovasc Med. 1999;  1 355-362
• 46 Berman E B, Barst R J. Eisenmenger’s syndrome: current management.  Prog Cardiovasc Dis. 2002;  45 129-138
• 47 Rich S, Kaufmann E, Levy P S. The effects of high doses of calcium-channel blockers on survival in primary pulmonary hypertension.  N Engl J Med. 1992;  327 76-81
• 48 Rubin L J. Primary ulmonary hypertension.  N Engl J Med. 1997;  336 111-117
• 49 Ghofrani H A, Seeger W, Grimminger F. Imatinib for the treatment of pulmonary arterial hypertension.  NEJM. 2005;  353 1412-1413
• 50 Barst R J, McGoon M, Torbicki A, Sitbon O, Krowka M J, Olschewski H. et al . Diagnosis and differential assessment of pulmonary arterial hypertension.  J Am Coll Cardiol. 2004;  43(12 Suppl S) 40S-47S
• 51 Ghofrani H A, Wiedemann R, Rose F, Schermuly R T, Olschewski H, Weissmann N. et al . Sildenafil for treatment of lung fibrosis and pulmonary hypertension: a randomised controlled trial.  Lancet. 2002;  360 895-900
• 52 Sastry B K, Narasimhan C, Reddy N K, Raju B S. Clinical efficacy of sildenafil in primary pulmonary hypertension: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study.  J Am Coll Cardiol. 2004;  43 1149-1153
• 53 Ghofrani H A, Schermuly R T, Rose F, Wiedemann R, Kohstall M G, Kreckel A. et al . Sildenafil for long-term treatment of nonoperable chronic thromboembolic pulmonary hypertension.  Am J Respir Crit Care Med. 2003;  167 1139-1141
• 54 Ghofrani H A, Rose F, Schermuly R T, Olschewski H, Wiedemann R, Kreckel A. et al . Oral sildenafil as long-term adjunct therapy to inhaled iloprost in severe pulmonary arterial hypertension.  J Am Coll Cardiol. 2003;  42 158-164
• 55 MacLean M R. Endothelin-1: a mediator of pulmonary hypertension?.  Pulm Pharmacol Ther. 1998;  11 125-132
• 56 Michel T, Feron O. Nitric oxide synthases: which, where, how, and why.  J Clin Invest. 1997;  100 2146-2151
• 57 Channick R N, Simmonneau G, Sitbon O. et al . Effects of the dual Endothelin-receptor antagonist Bosentan in patients with pulmonary hypertension: a randomised placebo-controlled study.  Lancet. 2001;  358 1119-1123
• 58 Hoeper M M, Taha N, Bekjarova A, Gatzke R, Spiekerkoetter E. Bosentan treatment in patients with primary pulmonary hypertension receiving nonparenteral prostanoids.  Eur Respir J. 2003;  22 330-334
• 59 Williamson D J, Wallman L L, Jones R. et al . Hemodynamic effects of Bosentan, an Endothelin receptor antagonist, in patients with pulmonary hypertension.  Circulation. 2000;  102 411-418
• 60 Sitbon O, Gressin V, Speich R, Macdonald P S, Opravil M, Cooper D A. et al . Bosentan for Human Immunodeficiency Virus-associated Pulmonary Arterial Hypertension.  Am J Respir Crit Care Med. 2004;  170 1212-1217
• 61 Barst R J, Rubin L J, Long W A. et al . A comparison of continuous intravenous epoprostenol (prostacyclin) with conventional therapy for primary pulmonary hypertension.  N Engl J Med. 1996;  334 296-301
• 62 Nagaya N, Uematsu M, Okano Y. et al . Effect of orally active prostacyclin analogue on survival of outpatients with primary pulmonary hypertension.  J Am Coll Cardiol. 1999;  34 1188-1192
• 63 Higenbottam T W, Spiegelhalter D, Scott J P. et al . Prostacyclin (epoprostenol) and heart-lung transplantation as treatments for severe pulmonary hypertension.  Br Heart. 1993;  J 70 366-370
• 64 Conte J V, Gaine S P, Orens J B. et al . The influence of continuous intravenous Prostacyclin therapy for primary pulmonary hypertension on the timing and outcome of transplantation.  J Heart Lung Transplant. 1998;  17 679-685
• 65 Rosenzweig E B, Kerstein D, Barst R J. Long-Term Prostacyclin for pulmonary hypertension with associated congenital heart defects.  Circulation. 1999;  99 1858-1865
• 66 Higenbottam T W, Butt A Y, McMahon . et al . Long term intravenous prostaglandin (epoprostenol or Iloprost) for treatment of severe pulmonary hypertension.  Heart. 1998;  80 151-155
• 67 Olschewski H, Walmrath D, Schermuly R. et al . Aerosolized Prostacyclin and Iloprost in severe pulmonary hypertension.  Ann Intern Med. 1996;  124 820-824
• 68 Olschewski H, Ghofrani H A, Schmehl T. et al . Inhaled Iloprost to treat severe pulmonary hypertension. An uncontrolled trial. German PPH study group.  Ann Intern Med. 2000;  132 435-443
• 69 Hoeper M M, Schwarze M, Ehlerding S. et al . Long-term treatment of primary pulmonary hypertension with aerosolized iloprost, a prostacyclin analogue.  N Engl J Med. 2000;  342 1866-1870
• 70 Grimminger F, Rose F, Ghofrani H A. et al . Inhalative Strategien zur Verbesserung der pulmonalen Hämodynamik und des Gasaustausches bei Sepsis und schwerer pulmonaler Hypertonie.  Z Kardiol. 2000;  89 477-484
• 71 Rich S, Lam W. Atrial septostomy as palliative therapy for refractory primary pulmonary hypertension.  Am J Cardiol. 1983;  51 1560-1561
• 72 Kerstein D, Levy P S, Hsu D T. et al . Blade balloon atrial septostomy in patients with severe primary pulmonary hypertension.  Circulation. 1995;  91 2028-2035
• 73 Reichenberger F, Pepke-Zaba J, McNeil K, Parameshwar J, Shapiro L M. Atrial septostomy in the treatment of severe pulmonary arterial hypertension.  Thorax. 2003;  58 797-800
• 74 Niedermeyer J, Harringer W, Höper M W. et al . Lungentransplantation in Hannover: eine Zwischenbilanz nach 10 Jahren.  Pneumologie. 1999;  53 157-163
• 75 Chen J M, Levin H R, Michler R E, Prusmack C J, Rose E A, Aaronson K D. Reevaluating the significance of pulmonary hypertension before cardiac transplantation: determination of optimal thresholds and quantification of the effect of reversibility on perioperative mortality.  J Thorac Cardiovasc Surg. 1997;  114 627-634
• 76 Natale M E, Pina I L. Evaluation of pulmonary hypertension in heart transplant candidates.  Curr Opin Cardiol. 2003;  18(2) 136-140
• 77 Frostell C, Fratacci M D, Wain J C. et al . Inhaled nitric oxide. A selective pulmonary vasodilator reversing hypoxic pulmonary vasoconstriction.  Circulation. 1991;  83 2038-2047
• 78 Slawsky M T, Colucci W S, Gottlieb S S, Greenberg B H, Haeusslein E, Hare J. et al . Acute hemodynamic and clinical effects of levosimendan in patients with severe heart failure. Study Investigators.  Circulation. 2000;  102 2222-2227
• 79 Follath F, Cleland J G, Just H, Papp J G, Scholz H, Peuhkurinen K. et al . Efficacy and safety of intravenous levosimendan compared with dobutamine in severe low-output heart failure (the LIDO study): a randomised double-blind trial.  Lancet. 2002;  360 196-202