Liver and Iron Metabolism - A Comprehensive Hypothesis for the Pathogenesis of Genetic Hemochromatosis

Zusammenfassung

Möglicherweise verhindert die homozygote C282Y Mutation des HFE Gens die Assoziation des Transferrin-Rezeptors 1 (TfR1) mit dem divalenten Metalltransporter 1 (DMT1) und somit die Bildung eines funktionstüchtigen Eisenaufnahme-Komplexes in Hepatozyten. Deshalb ist der Einstrom des Transferrin gebundenen Eisens aus dem endosomalen Kompartiment ins Zytosol vermindert. Als Folge nimmt die Transferrinsättigung mit Eisen zu, während sich zytosolisch ein Eisenmangel einstellt. Dies hemmt in Hepatozyten die Synthese von Hepcidin. Seine verminderte Freisetzung ins Blut bedingt die erhöhte Eisenresorption bei Hämochromatose. Das überschüssig resorbierte Eisen kann vom Erythron nicht zusätzlich zur Hämoglobinsynthese genutzt werden und wird daher in Ferritinkomplexen der RES-Makrophagen abgefangen. Später wird Ferritin in den Blutstrom abgegeben und zur Entsorgung in Hepatozyten aufgenommen. Im lysosomalen Kompartiment wird Ferritin zu Hämosiderin abgebaut. Dort kann die Freisetzung eines Überschusses von Eisenmolekülen über Induktion freier Radikale zur Zellschädigung führen. Die phänotypische Ausprägung der genetischen Hämochromatose könnte von der Aktivität des Erythrons, d.h. der Häm-Synthese abhängig sein. Somit kann ein hoher Eisenbedarf des Erythrons überschüssiges Eisen für sich nutzen. Dies könnte auch die Wirksamkeit der Aderlasstherapie bei dieser Erkrankung erklären.

Abstract

It is hypothesized that a homozygous C282Y mutation of the HFE gene prohibits the assembly of the transferrin-receptor 1 (TFR1) with the divalent metal transporter (DMT1) as the main iron update complex in hepatocytes membrane. Thus, the cellular influx of transferrin-bound iron from the endosomal compartment into the cytasol is compromised. As a consequence, transferrin saturation increases while concomitantly a cytosolic iron deficiency state develops. This in turn triggers the suppression of hepcidin synthesis in hepatocytes. Its impaired release into the bloodstream, causes the increased intestinal iron absorption of hemochromatosis. Excessively absorbed iron cannot be used by the erythron as a surplus for hemoglobin synthesis and is therefore trapped in ferritin complexes of RES macrophages. The ferritin is thereafter released into the bloodstream and taken up by hepatocytes for final disposal. In the lysosomal compartment ferritin is degraded to hemosiderin. Here, the release of excessive iron molecules may induce cellular injury via free radicals. The phenotypic expression of genetic hemochromatosis may depend on the activity of the erythron to use transferrin-bound-iron for heme synthesis. Therefore, a high erythron requirement for iron can utilize excess iron and may represent the rationale of phlebotomy therapy in this disease.

Schlüsselwörter

Eisenstoffwechsel - Hämochromatose - HFE-Mutation - Hepcidin - Transferrin-Rezeptor 1 - Transferrin-Rezeptor 2 - Hämojuvelin

Key words

iron metabolism - hemochromatosis - HFE-mutation - hepcidin - transferrin-receptor 1 - transferrin-receptor 2 - hemojuvelin

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