Therapie des Ösophaguskarzinoms

Welche epidemiologischen Veränderungen kennzeichnen die verschiedenen histologischen Typen des Ösophagus-karzinoms?

Auch wenn Malignome des Ösophagus insgesamt zu den seltenen Tumorerkrankungen gehören, ist für das Ösophaguskarzinom mit Abstand die höchste Zuwachsrate aller untersuchten Tumoren zu verzeichnen. Diese ist noch höher als beim Melanom, dem Non-Hodgkin-Lymphom und dem Bronchialkarzinom. Männer sind acht bis neun Mal häufiger betroffen als Frauen. Für das Plattenepithelkarzinom ist die Inzidenz konstant oder leicht abnehmend. Im Gegensatz hierzu wird für das Adenokarzinom ein rapider Anstieg der Inzidenz in den letzten 30 Jahren, insbesondere in den westeuropäischen Ländern und den USA beobachtet. Während in den asiatischen Ländern, insbesondere in Japan, in über 95 % das Plattenepithelkarzinom diagnostiziert wird, findet man in Westeuropa Adeno- und Plattenepithelkarzinome gleich häufig und in den USA bereits ein Überwiegen der Adenokarzinome. Aufgrund amerikanischer Untersuchungen ist davon auszugehen, dass die Steigerung der Inzidenz beim Adenokarzinom nicht ein relatives, sondern ein absolutes Phänomen ist.

Wie können die beiden histologischen Entitäten hinsichtlich der Lokalisation des Primärtumors klassifiziert werden?

Adenokarzinome des gastroösophagealen Übergangs werden in Bezug zum unteren Ösophagussphinkter nach Siewert/Hölscher klassifiziert. Tumoren, deren Tumorzentrum auf Höhe des Sphinkters (1 cm oberhalb bis 2 cm unterhalb) lokalisiert sind, werden als Typ-II-Karzinome klassifiziert (sog. eigentliches Kardiakarzinom). Tumoren, deren Tumorzentrum 2-5 cm unterhalb des Sphinkters zu finden ist, gelten als Typ-III-Karzinome (sog. subkardiales Magenkarzinom). Tumoren mit dem Tumorzentrum 1-5 cm oberhalb des ösophagealen Sphinkters stellen die typischen Barrett-Karzinome des distalen Ösophagus dar (Typ I). Die eigentliche Bedeutung dieser Klassifikation liegt in der Unterscheidung zwischen Typ-I- und Typ-II/III-Tumoren, da die Typ-I-Karzinome in der Regel ösophagektomiert werden, während die Typ-II- und Typ-III-Karzinome mittels transhiatal erweiterter Gastrektomie chirurgisch behandelt werden. Bei sehr langem Barrett-Ösophagus können sich Adenokarzinome auch im thorakalen Ösophagus oder multifokal entwickeln.

Plattenepithelkarzinome des Ösophagus können im zervikalen, thorakalen und abdominalen Abschnitt des Ösophagus lokalisiert sein. Entscheidend ist der Bezug zum Tracheobronchialsystem, so dass die thorakal lokalisierten Plattenepithelkarzinome eingeteilt werden in Tumoren mit und ohne Bezug zum Tracheobronchialsystem. Dies ist insofern von Bedeutung, als dass lokal fortgeschrittene Tumoren in der Höhe oder oberhalb der Trachealbifurkation in die Hauptbronchen oder die Trachea infiltrieren können und damit keine komplette Resektion mehr möglich ist. Bei Tumoren mit Durchwachsen der gesamten Ösophaguswand (T3) ist die R0-Resektion durch die enge Lagebeziehung zum Tracheobronchialsystem oft nicht möglich.

In der japanischen Literatur findet man zusätzlich die rein topographische Einteilung in proximale, mittlere und distale Plattenepithelkarzinome. Hierbei entsprechen die proximalen und mittleren Karzinome den Karzinomen, die einen Bezug zum Tracheobronchialsystem besitzen.

Worin unterscheidet sich das präoperative Risikoprofil von Patienten mit einem Plattenepithel- bzw. Adenokarzinom des Ösophagus?

Das Risikoprofil der beiden Patientengruppen ist charakterisiert und beeinflusst durch die Art der Noxen, die mitverantwortlich für die Entstehung des Karzinoms sind. Bei den Patienten mit einem Plattenepithelkarzinom findet man einen ausgeprägten Alkohol- und Nikotinabusus, der typischerweise im fortgeschrittenen Stadium mit einem Gewichtsverlust einhergeht. Diese Patienten sind somit in der Regel charakterisiert durch einen reduzierten Allgemeinzustand im Sinne eines deutlich erniedrigten Karnofsky-Index. Als Folge dieses Abusus findet man bei den Patienten mit Plattenepithelkarzinom oft eine eingeschränkte hepatische Funktion sowie eine deutlich pathologische Lungenfunktion mit einer verminderten Vitalkapazität und FEV1.

Patienten mit einem Adenokarzinom zeigen typischerweise ein erhöhtes kardiovaskuläres Risikoprofil. Auch wenn bei diesen Patienten ein Gewichtsverlust nachzuweisen ist, findet sich häufig noch eine Adipositas, die sich in einem erhöhten Bodymass-Index (BMI) niederschlägt. Bedingt durch die Risikofaktoren Adipositas, Hypertonie und Nikotinabusus ist in dieser Patientengruppe neben einer mäßiggradig eingeschränkten Lungenfunktion häufiger eine koronare Herzerkrankung mit den entsprechenden Folgeerscheinungen zu finden.

In großen multivariaten Analysen zu den präoperativen Risikofaktoren, die die postoperative Morbidität und Mortalität beeinflussen, sind bei beiden Gruppen das Alter, ein reduzierter Allgemeinzustand und eine eingeschränkte Lungenfunktion, insbesondere eine reduzierte FEV1 zu erwähnen.

Welche präoperativen Untersuchungen gehören obligat bzw. fakultativ zum Staging des Ösophaguskarzinoms?

Um dem Patienten ein therapeutisch-onkologisches Konzept anbieten zu können, müssen präoperativ drei Fragen beantwortet werden: die Histologie, das klinische T- und M-Stadium sowie die Lokalisation des Primärtumors.

Ganz im Vordergrund steht zunächst die histologische Sicherung des Ösophaguskarzinoms, die ausschließlich über die Endoskopie mit entsprechenden Biopsien gewonnen werden kann. Bei der histopathologischen Untersuchung der Biopsien geht es um die Frage der histologischen Entität (Plattenepithel- oder Adenokarzinom) bzw. beim Barrett-Ösophagus um die Differenzierung der Vorstufen des Adenokarzinoms (intestinale Metaplasie, geringgradige oder hochgradige intraepitheliale Neoplasie). Das präoperative Staging des Primärtumors (T-Stadium) ist notwendig, um zwischen lokal fortgeschrittenen Tumoren (cT3/4) und Frühkarzinomen (cT1m/sm) zu unterscheiden. Im Falle der lokal fortgeschrittenen Tumoren muss ein multimodales Therapiekonzept in Betracht gezogen werden. Bei Vorliegen eines Frühkarzinoms muss die Möglichkeit einer lokalen endoskopischen Resektion (EMR) oder einer Merendino-Operation in Erwägung gezogen werden.

Für die Differenzierung des T-Stadiums stellt die Endosonographie die zur Zeit beste Untersuchungsmethode dar. Bei der Frage eines Frühkarzinoms kann die hochauflösende Endosonographie mit 20 MHz-Sonden zusätzliche Informationen liefern, um zwischen dem Mukosa- und Submukosa-Typ differenzieren zu können.

Die präoperative Beurteilung des M-Stadiums ist notwendig, um die Frage nach einem kurativen oder palliativen Therapiekonzept zu beurteilen. Die Fernmetastasen des Ösophaguskarzinoms sind typischerweise in der Leber und Lunge lokalisiert, so dass als präoperative Untersuchungsmethoden eine Computertomographie des Halses, Thorax und Abdomens obligat sind. Eine Skelett-Szintigraphie sollte bei Verdacht auf eine ossäre Filialisierung erfolgen. Der Stellenwert des FDG-PET in Bezug auf die Fernmetastasierung ist noch nicht abschließend zu beurteilen. Erste Untersuchungen sprechen dafür, dass diese Methode wertvoll ist bei der Beurteilung des Ansprechens einer neoadjuvanten Therapie.

Die Lokalisation des Primärtumors (zervikal, mit/ohne Bezug zum Tracheobronchialsystem) hat entscheidenden Einfluss auf das Resektions- und Rekonstruktionsverfahren sowie die Indikation zu einem multimodalen Therapiekonzept. Die Beurteilung der Lokalisation erfolgt durch die endoskopische Untersuchung, die Computertomographie sowie eine Kontrastmitteluntersuchung der Speiseröhre mit Gastrografin.

Bei lokal fortgeschrittenen Plattenepithelkarzinomen, die zervikal oder intrathorakal mit Bezug zum Tracheobronchialsystem lokalisiert sind, sollte ergänzend eine bronchoskopische Untersuchung zum Ausschluss einer Infiltration der Pars membranacea durchgeführt werden. Gleichzeitig sollte bei allen Plattenepithelkarzinomen zum Ausschluss eines Zweitmalignoms im Nasen-Rachenraum eine HNO-ärztliche Panendoskopie erfolgen.

Wie sieht das nodale Metastasierungsmuster beim Adeno- und Plattenepithelkarzinom aus?

Sowohl beim Adeno- als auch beim Plattenepithelkarzinom können Lymphknotenmetastasen im zervikalen, mediastinalen und abdominellen Kompartiment nachgewiesen werden. Die Nomenklatur der einzelnen Lymphknotenstationen in diesen drei Kompartimenten wurde 1976 durch die „Japanese Society for Esophageal Diseases” (JSED) festgelegt. Für das abdominelle Kompartiment entspricht diese den Stationen für das Magenkarzinom, wie sie von der „Japanese Gastric Cancer Association” vorgeschlagen wurde.

Beim Plattenepithelkarzinom liegen gut dokumentierte Untersuchungen zu Lymphknotenmetastasierungen aus solchen japanischen Zentren vor, die eine 3-Feld-Lymphadenektomie, also eine Lymphadenektomie im zervikalen, mediastinalen und abdominellen Kompartiment durchführen. Hierbei zeigt sich, dass Plattenepithelkarzinome, die im proximalen Ösophagus lokalisiert sind, überwiegend lokoregionär nach zervikal bzw. ins obere Mediastinum nodal metastasieren, aber auch bei diesen Tumoren in 20 % Lymphknotenmetastasen abdominell nachgewiesen werden können. Umgekehrt findet man bei Plattenepithelkarzinomen im distalen Ösophagus den Hauptanteil der Lymphknotenmetastasen abdominell und im unteren Mediastinum. Auch hier lassen sich aber bei 25 % der Patienten Lymphknotenmetastasen zervikal oder im oberen Mediastinum nachweisen. Zusammenfassend spricht man beim Plattenepithelkarzinom von einem bidirektional gerichteten nodalen Metastasierungsmuster.

Zur nodalen Metastasierung des Adenokarzinoms liegen nur wenige Untersuchungen vor, da die Mehrzahl der Chirurgen dabei eine transhiatale Ösophagektomie mit nur eingeschränkter Lymphadenektomie des abdominellen Kompartiments und des unteren Mediastinums durchführt. Diejenigen Autoren, die jedoch auch beim Adenokarzinom eine ausgedehnte 2-Feld- bzw. 3-Feld-Lymphadenektomie durchführen, beschreiben ebenfalls ein bidirektionales nodales Metastasierungsmuster. Abdominell lässt sich die nodale Metastasierung entlang der kleinen Kurvatur (Station 1 und 3) und der Arteria gastrica sinistra (Station 7) zum Truncus coeliacus (Station 9) nachweisen. In neueren Untersuchungen lässt sich aber auch zeigen, dass bei 20 bis 25 % der Patienten mit einem Adenokarzinom Lymphknotenmetastasen im oberen Mediastinum bzw. im zervikalen Kompartiment, hier insbesondere entlang der Nervi recurrentes, zu finden sind. In Anbetracht dieses nodalen Metastasierungsmusters beim Adenokarzinom wird zunehmend an spezialisierten Zentren für Ösophaguschirurgie die erweiterte 2-Feld-Lymphadenektomie auch für das Adenokarzinom bevorzugt.

Wie ist der Stellenwert der multimodalen Therapiekonzepte beim Adeno- und Plattenepithelkarzinom zu beurteilen?

In den letzten zwei Jahren wurden mehrere Metaanalysen zum Stellenwert der multimodalen Therapie beim Adeno- und Plattenepithelkarzinom des Ösophagus publiziert. In der letzten Metaanalyse (Fiorica et al., Gut 2004; 53: 925) wurden die prospektiv-randomisierten Studien zusammengefasst. Hierbei zeigte sich, dass Patienten mit einem resektablen Ösophaguskarzinom im Hinblick auf die 3-Jahres-Überlebensrate von einer kombinierten Radiochemotherapie und anschließender chirurgischer Resektion profitieren. Dem steht gegenüber, dass die postoperative Mortalität nach neoadjuvanter Radiochemotherapie signifikant erhöht ist. Eine abschließende Empfehlung zur Durchführung der neoadjuvanten Radiochemotherapie beim lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinom kann zum jetzigen Zeitpunkt nicht ausgesprochen werden. Es steht jedoch fest, dass Patienten, die auf eine Radiochemotherapie gut ansprechen, eine deutliche Prognoseverbesserung aufweisen. Die Radiochemotherapie im Rahmen eines multimodalen Therapiekonzeptes sollte den Zentren im Rahmen von prospektiven Studien vorbehalten bleiben.

Die gegenwärtige Problematik besteht darin, dass die Hälfte der Patienten unter Radiochemotherapie nicht ansprechen oder sogar einen Progress der Grunderkrankung zeigen. Die wissenschaftlichen Untersuchungen konzentrieren sich deshalb darauf, über molekulare Marker eine Response-Prädiktion vorherzusagen, d. h. die Responder von den Non-Respondern zu unterscheiden. Ein zweites Problem besteht in der Beurteilung des Ansprechens auf die neoadjuvante Therapie. Hierbei hat sich die endoskopische Untersuchung einschließlich des endoluminalen Schalls als unzureichend erwiesen, da bei einem großen Teil der Responder auch bei gutem endoluminalen Ansprechen in der histopathologischen Aufarbeitung des Resektates ein lokal fortgeschrittener Tumor in den tiefen Wandschichten nachzuweisen war. Als Beurteilung der Regression von den Ösophaguskarzinomen nach neoadjuvanter Radiochemotherapie werden deshalb zunehmend histopathologische Kriterien, insbesondere der Anteil vitaler Tumorzellen, zur Beurteilung herangezogen.

Das Therapieregime, insbesondere die Dosis der applizierten Bestrahlung sowie die Art und Dosierung der eingesetzten Zytostatika werden kontrovers beurteilt. Ob bei den Adenokarzinomen eine alleinige Chemotherapie im Vergleich zur kombinierten Radiochemotherapie ein besseres Ansprechen ermöglicht, kann zum jetzigen Zeitpunkt ebenfalls nicht beurteilt werden.

Wie sehen die Behandlungsoptionen beim Barrett-Ösophagus mit geringgradiger bzw. hochgradiger intraepithelialer Neoplasie aus?

Bei nachgewiesener intestinaler Metaplasie des Ösophagus (Barrett-Ösophagus) kann sich über die Sequenz einer geringgradigen bzw. hochgradigen Dysplasie ein invasives Karzinom entwickeln. Entsprechend der Wien-Klassifikation von 2002 wird hierbei die geringgradige bzw. hochgradige Dysplasie heute als intraepitheliale Neoplasie (IEN) bezeichnet. Die Sicherung einer Neoplasie bei bestehendem Barrett-Ösophagus erfolgt endoskopisch über Stufenbiopsien, wobei pro Zentimeter Barrett-Ösophagus in jedem Quadranten jeweils eine Biopsie entnommen werden soll. Bei entsprechender histopathologischer Diagnose einer geringgradigen Neoplasie besteht die Behandlung lediglich in einer regelmäßigen endoskopischen Überwachung. Diese soll nach den Empfehlungen der Fachgesellschaften einmal jährlich durchgeführt werden. Bei histopathologischer Diagnose einer hochgradigen Dysplasie ist die endoskopische Überwachung allein nicht mehr ausreichend, da diese Diagnose nach der aktuellen Literatur in 17 bis 40 % bereits mit einem invasiven Karzinom vergesellschaftet ist. Aufgrund dieser hohen Inzidenz wird als adäquate Therapie die endoskopische Mukosaresektion empfohlen. Bei Nachweis einer unvollständigen Resektion (R1) oder einem langstreckigen Barrett-Ösophagus mit multifokalen hochgradigen Dysplasien stehen alternativ chirurgische Resektionsverfahren zur Verfügung. Hierbei kommen für Mukosakarzinome im distalen Barrett-Ösophagus limitierte Resektionsverfahren wie die Operation nach Merendino in Betracht oder die En-bloc-Ösophagektomie bei allen fortgeschrittenen Karzinomen.

Welchen Stellenwert hat die endoskopische Mukosaresektion (EMR) bei der Therapie des Ösophaguskarzinoms vom Mukosa- und Submukosatyp?

Sowohl für das Adeno- als auch das Plattenepithelkarzinom vom Mukosatyp ist die endoskopische Mukosaresektion heute Therapie der Wahl. Dies setzt jedoch eine sichere Diagnose eines Befalls der Mukosa voraus. Die Methoden, die zur Diagnose eines Mukosakarzinoms zur Verfügung stehen, sind der makroskopisch-endoskopische Befund und die Hochfrequenzendosonographie. Auch in Zentren mit hoher Expertise in diesen Untersuchungstechniken ist nicht immer eine sichere Differenzierung vom Karzinom des Submukosatyps möglich. Der entscheidende Unterschied zwischen dem Stadium eines Mukosa- und Submukosakarzinoms besteht in der Lymphknotenmetastasierung. In großen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass bei der histopathologischen Diagnose eines Mukosakarzinoms nicht mit einer Metastasierung in die lokoregionären Lymphknoten zu rechnen ist, während beim Submukosakarzinom bis zu 40 % der Patienten bereits eine nodale Metastasierung aufweisen. Aus diesem Grunde sollte die endoskopische Mukosaresektion als Therapie dem Mukosakarzinom vorbehalten bleiben. Ausnahmen sind eine ungünstige anatomische Lokalisation des Karzinoms wie z. B. in der Kardia, ein multifokales Auftreten des Karzinoms oder auch eine nicht sichere diagnostische Abgrenzung vom Submukosakarzinom. Bei definitivem Nachweis einer Submukosainfiltration ist in Anbetracht der o. g. Lymphknotenmetastasierung die chirurgische Resektion Verfahren der Wahl. Standardverfahren ist hierbei die subtotale Ösophagektomie mit Lymphadenektomie.

Wie wird die Lymphadenektomie klassifiziert und in welchem Ausmaß sollte diese durchgeführt werden?

Die Lymphadenektomie beim Ösophaguskarzinom kann im abdominellen, mediastinalen und zervikalen Kompartiment durchgeführt werden. Eine Lymphadenektomie des abdominellen und mediastinalen Kompartiments wird als 2-Feld-Lymphadenektomie klassifiziert. Bei der erweiterten 2-Feld-Lymphadenektomie, wird die Lymphknotendissektion im oberen Mediastinum entlang des rechten und linken N. laryngeus recurrens hinzugefügt. Bei der so genannten 3-Feld-Lymphadenektomie wird zusätzlich das zervikale Kompartiment mit ausgeräumt.

Das Ausmaß der Lymphadenektomie richtet sich nach dem nodalen Metastasierungsmuster. Hierbei konnte sowohl für das Platten- als auch das Adenokarzinom des Ösophagus gezeigt werden, dass unabhängig von der Lokalisation des Primärtumors eine bidirektionale Lymphknotenmetastasierung möglich ist. Wegen dieses nodalen Metastasierungsmusters wird für das Plattenepithelkarzinom des Ösophagus die 2-Feld-Lymphadenektomie empfohlen. In den meisten japanischen Zentren werden zusätzlich die Lymphknoten entlang der Nervi recurrentes (erweiterte 2-Feld Lymphadenektomie) bzw. das zervikale Kompartiment mit disseziert (sog. 3-Feld Lymphadenektomie). Für diese erweiterte Lymphadenektomie wird bei Patienten mit Plattenepithelkarzinom in prospektiven, aber nicht randomisierten Studien ein geringere lokoregionäre Rezidivrate und ein verbessertes 5-Jahres-Überleben berichtet. Dieses Vorgehen ist jedoch mit einer insgesamt deutlich erhöhten Morbidität assoziiert, insbesondere durch Rekurrensparesen, die in einem hohen Prozentsatz eine Tracheotomie erfordern. Für das Adenokarzinom wird aufgrund der nodalen Metastasierung in das obere Mediastinum von den meisten spezialisierten Ösophaguszentren ebenfalls eine 2-Feld-Lymphadenektomie propagiert. Die einzige prospektiv-randomisierte Studie einer holländischen Arbeitsgruppe für diese Tumorentität zeigt ein verbessertes Überleben für die systematische 2-Feld-Lymphadenektomie über einen transthorakalen Zugang im Vergleich zum transhiatalen Vorgehen mit einer limitierten Lymphadenekotmie.

Welche grundsätzlichen Möglichkeiten der Rekonstruktion gibt es nach transthorakaler Ösophagektomie?

Das Verfahren, das von den meisten Zentren für Ösophaguschirurgie praktiziert wird, ist die Rekonstruktion durch den Magen. Aus diesem wird nach Devaskularisation und partieller Resektion der kleinen Kurvatur einschließlich des gastroösophagealen Überganges ein Schlauch gebildet, der in der Regel im hinteren Mediastinum hochgezogen und thorakal oder zervikal an den verbleibenden Ösophagus nach subtotaler Ösophagektomie anastomosiert wird. Als zweite Möglichkeit besteht die Rekonstruktion durch ein Koloninterponat. Hierbei wird in der Regel das Colon transversum und Colon descendens gestielt über die Arteria mesenterica inferior ausgeschaltet und in der Regel zervikal an den Ösophagus anastomosiert. Für diese Rekonstruktion wird bei einzeitigem Vorgehen die Positionierung im hinteren Mediastinum favorisiert, da sie als Strecke kürzer ist. Bei zweizeitigem Vorgehen ist jedoch auch eine Rekonstruktion im vorderen Mediastinum retrosternal mit zervikaler Anastomosierung möglich. Abdominell wird das ausgeschaltete Koloninterponat an den Magen anastomosiert. Bei Ösophagogastrektomie und Rekonstruktion durch eine Koloninterposition wird das aborale Ende des Kolons auf eine Roux-Y-Schlinge anastomosiert. Da die Rekonstruktion durch den Magen im Vergleich zur Koloninterposition technisch einfacher ist und postoperativ vergleichbare funktionelle Resultate bringt, ist die Rekonstruktion durch den Magen das Verfahren der Wahl. Die Rekonstruktion durch eine Koloninterposition kommt dann zum Einsatz, wenn aus onkologischen Gründen eine Ösophagogastrektomie durchgeführt werden muss oder der Magen im Rahmen von Voroperationen nicht für die Rekonstruktion verwendet werden kann.

Die Rekonstruktion mit einem Jejunuminterponat kann nur nach partieller Ösophagektomie erfolgen. Bei der Merendino-Operation wird nach Resektion des gastroösophagealen Überganges mit einer Ösophagusmanschette von maximal 6 bis 7 cm ein gestieltes Jejunuminterponat transponiert und an den Ösophagus und den Magen anastomosiert. Bei hoch sitzenden Plattenepithelkarzinomen besteht die Möglichkeit einer zervikalen Ösophagusresektion. Hierbei erfolgt die Rekonstruktion durch ein freies Dünndarminterponat, welches oral an den Pharynx und aboral an den Ösophagus anastomosiert wird. Der mikrovaskuläre Anschluss erfolgt hierbei an die Arteria thyreoidea superior oder inferior, der venöse Abfluss über die entsprechenden Venen oder direkt in die Vena jugularis interna.

Welchen Stellenwert haben minimal-invasive Verfahren bei der chirurgischen Therapie des Ösophaguskarzinoms?

Die publizierten Daten der letzten fünf Jahre zeigen, dass sowohl die Standardresektionsverfahren einschließlich transthorakaler und transhiataler Ösophagektomie als auch die Rekonstruktion durch einen Magenschlauch minimalinvasiv durchgeführt werden können. Für die transhiatale Ösophagektomie wurde ein rein laparoskopisches Verfahren mit mediastinaler Dissektion des Ösophagus und zervikaler Anastomosierung beschrieben. Bei der transthorakalen Ösophagektomie konnte der thorakale Eingriff thorakoskopisch, die abdominelle Rekonstruktion dann offen oder auch laparoskopisch assistiert durchgeführt werden. Die hierzu größte publizierte Serie (Luketich, Annals of Surgery 2003; 238: 486) an über 200 Patienten untersuchte retrospektiv die Vor- und Nachteile eines kombiniert laparoskopisch-thorakoskopischen Vorgehens mit Magenhochzug und zervikaler Ösophagogastrostomie. Die Komplikationsrate bezogen auf die Patienten war mit 7,2 % niedrig. Auffällig gering war die Rate postoperativer Pneumonien und respiratorischer Insuffizienzen, so dass hinsichtlich dieser Komplikationen ein Vorteil für das minimalinvasive Vorgehen zu bestehen scheint. In einer zweiten retrospektiven Studie aus Japan wurde die thorakoskopische minimalinvasive Ösophagektomie mit der Ösophagektomie mittels Thorakotomie verglichen (Osugi, British Journal of Surgery 2003; 90: 108). Die Rekonstruktion in beiden Gruppen wurde mittels Laparotomie und Magenhochzug mit zervikaler Anastomose durchgeführt. Bezüglich der onkologischen Daten konnte die Untersuchung nachweisen, dass die Anzahl resezierter mediastinaler Lymphknoten ebenso wie die 5-Jahres-Überlebensraten in beiden Gruppen gleich waren. Auch die Gesamtmorbidität in beiden Gruppen war vergleichbar. Da in beiden Gruppen eine vergleichbare Rate postoperativer Pneumonien beobachtet wurde, scheint der Zugang Thorakoskopie versus Thorakotomie kein kausaler Faktor für die Ausbildung dieser Komplikation zu sein.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass minimalinvasive Verfahren beim Ösophaguskarzinom technisch durchführbar sind und mit der gleichen, wenn nicht geringeren Morbidität assoziiert sind. Aussagen über die onkologische Wertigkeit sind zum jetzigen Zeitpunkt nicht möglich, so dass diese Verfahren lediglich im Rahmen von Studien an entsprechenden Zentren durchgeführt werden sollten.

Mit welcher Morbidität und Mortalität ist nach transthorakaler und transhiataler Ösophagektomie zu rechnen?

Unabhängig vom chirurgischen Verfahren sollte die Krankenhausmortalität 5 % nicht überschreiten. Diese Leistungszahlen werden von spezialisierten Zentren erreicht und unterstützen die Forderung nach so genannten „High Volume Centren”. Diese niedrige Mortalität ist insbesondere bedingt durch eine standardiserte chirurgische Technik, eine verbessertes intensivmedizinisches Management insbesondere von pulmonalen Komplikationen aber auch durch eine strengere Selektion von Patienten für eine chirurgische Therapie. Trotz dieser Punkte ist auch in spezialisierten Zentren mit hohen Fallzahlen die Gesamtmorbidität hoch und liegt bezogen auf die Patienten bei 30-40 %. Die wesentlichen Ursachen für diese hohe Morbidität sind das operative Trauma in Kombination mit der Komorbidität, die bei Patienten mit Ösophaguskarzinom im Vergleich zu anderen Tumorentitäten besonders ausgeprägt ist. Die führende chirurgische Komplikation ist die Anastomoseninsuffizienz, die häufigste allgemeine Komplikation die Pneumonie mit respiratorischer Insuffizienz. Beide Komplikationen führen zu einem hohen Prozentsatz zu einer Sepsis mit konsekutivem Multiorganversagen und bedingen deswegen eine lange Liegedauer auf der Intensivstation. Grundsätzlich ist festzustellen, dass die transthorakale Ösophagektomie mit einer etwas höheren Morbidität und Mortalität assoziiert ist als die transhiatale Resektion. Insbesondere treten pulmonale Komplikationen als Folge des thorakalen Zugangs und der damit verbundenen Einseitenventilation mit 30 % häufiger auf und sind die Hauptursache für die postoperative Mortalität. Die Insuffizienzrate wird weniger durch den Zugang als durch die Lokalisation der Anastomose beeinflusst (siehe nächste Frage).

Welche Ursachen hat die Anastomoseninsuffizienz nach Magenhochzug mit thorakaler oder zervikaler Ösophagogastrostomie?

Die Entstehung von zervikalen oder thorakalen Anastomoseninsuffizienzen haben zwei wesentliche Ursachen, die sich zum Teil gegenseitig beeinflussen: chirugisch-technische Fehler und eine Minderperfusion im Anastomosengebiet. Multiple Studien konnten nachweisen, dass die Art der Anastomosenfertigung (maschinell vs. handgenäht, einreihig vs. zweireihig, Einzelknopfnaht vs. fortlaufende Naht) keinen Einfluss auf die Insuffizienzrate hat, solange die Grundprinzipien intestinaler Anastomosen eingehalten werden. Diese bestehen in der spannungsfreien Anastomosierung eines gut vaskulariserten Ösophagusstumpfes und Mageninterponates. Hierbei stellt die Vaskularisation des Mageninterponates das eigentliche Problem der Ösophagogastrostomie dar, da für den Hochzug der Magen partiell an der kleinen Kurvatur devaskularisiert werden muss. Dieses beinhaltet die Ligatur der A. gastrica sinistra und die Beinträchtigung des intramuralen Kapillarnetzes durch die Schlauchbildung. Als Folge dieser Devaskularisation kommt es zu Mikrozirkulationsstörungen im Anastomosengebiet des Magenfundus, welche als Hauptursache der postoperativen Insuffizienz angesehen werden. Hierbei treten zervikale Insuffizienzen mit ungefähr 25-30 % dreimal häufiger auf als thorakale Anastomoseninsuffizienzen. Ursache hierfür ist die längere Strecke bei zervikalen Anastomosen, so dass die Ösophagogastrostomie im schlechter durchbluteten Fundus angelegt werden muss, während die thorakale Anastomose am Übergang Fundus/Korpus platziert werden kann. Eine weitere Ursache für die höhere zervikale Insuffizienzrate ist der beinträchtigte venöse Abfluss, der durch das Hypomochlion der oberen Thoraxapertur entsteht.

Wie sieht das Komplikationsmanagment einer Anastomoseninsuffizienz (zervikal und thorakal) aus?

Bei den Insuffizienzen der zervikalen und thorakalen Ösophagogastrostomie werden Früh- und Spätformen unterschieden. Grundsätzlich gilt, dass die Perfusion des Interponates umso beeinträchtigter ist je früher die Insuffizienz manifest wird.

In der ausgeprägten Form findet sich eine partielle oder komplette Nekrose des Interponates, die oft mit einem septischen Krankheitsbild einhergeht und in den ersten 2-3 postoperativen Tagen endoskopisch diagnostiziert wird. Aufgrund der schweren Sepsis mit drohendem Multiorganversagen ist die Therapie der Wahl die Relaparotomie bzw. Rethorakotomie mit Resektion des Interponates und Ausleitung eines zervikalen Ösophagostomas. Die Rekonstruktion erfolgt dann zweizeitig in der Regel mit einem Intervall von mehreren Monaten durch ein Koloninterponat.

Die Frühinsuffizienz manifestiert sich klinisch zwischen dem 6.-8. postoperativen Tag durch eine Verschlechterung des Allgemeinzustandes mit Anstieg der Entzündungsparameter. Um die gravierenden Folgen einer Mediastinitis zu minimieren ist eine aggressive Diagnostik indiziert. Zur Vitalitätsbeurteilung des Interponates und Lokalisation der Insuffizienz sollte eine endoskopische Untersuchung erfolgen. Bei großer Fistel kann auch eine Computertomographie des Thorax zum Ausschluss eines mediastinalen Verhaltes notwendig sein. Bei vitalem Interponat wird die endoskopische Überbrückung der Fistel mit einem kurzen gecovertem selbstexpandierendem Stent favorisiert. Dieser sollte jedoch nach spätestens 6 Wochen endoskopisch entfernt wieder werden. Bei zervikaler Lokalisation der Ösophagogastrostomie kann die Platzierung eines solches Stents schwierig sein, da er über den oberen Ösophagussphinkter bis in den Hypopharynx reicht. Bei allen zervikalen Insuffizienzen ist eine Eröffnung des zervikalen Zugangs mit dem Ziel einer externen Drainage zu fordern. Bei thorakaler Lokalisation der Ösophagogastrostomie sollte die Indikation zur Anlage einer Thoraxdrainage großzügig gestellt werden.

Spätinsuffizienzen treten nach dem 10. postoperativen Tag auf und sind klinisch weniger symptomatisch als Frühinsuffizienzen. Sie können endoskopisch oder mittels einer Kontrastmitteldarstellung mit Gastrografin diagnostiziert werden. In Abhängigkeit von der klinischen Symptomatik ist bei den zervikalen Anastomosen oft eine Eröffnung des zervikalen Zugangs im Sinne einer externen Drainage ausreichend. Bei thorakalen Anastomosen ist bei asymptomatischen Verlauf auch eine zuwartende Haltung mit parenteraler Ernährung gerechtfertigt.

Welche Möglichkeiten der palliativen Behandlung stehen bei einem primär inoperablen Ösophaguskarzinom zur Verfügung?

Bei Patienten mit einem lokal nicht resektablem Ösophaguskarzinom wird in der Regel eine definitive Radiochemotherapie durchgeführt, die sich vom neoadjuvanten Therapieregime insbesondere durch die höhere Strahlendosis von bis zu 60 Gy auszeichnet. Da bei diesen Patienten aufgrund des lokalen Tumorwachstums die Dysphagie als führendes klinisches Symptom in Vordergrund steht, kommen zusätzliche endoskopische Maßnahmen zum Einsatz, die die Wiederherstellung der intestinalen Passage zum Ziel haben. Die Methode der Wahl zur Behandlung maligner Ösophagusstenosen ist die endoskopische Implantation eines selbstexpandierenden Metallstents. Aufgrund der selbstexpandierenden Wirkung ist eine Bougierung nicht mehr notwendig, so dass die Gefahr einer Perforation deutlich reduziert wird. Weitere endoskopische Methoden zur Verringerung der Dysphagie-Symptomatik sind die endoskopische Lasertherapie bzw. Argonplasmakoagulation, die endoluminale Brachytherapie und die photodynamische Therapie. Die wesentlichen Komplikationen dieser endoluminalen endoskopischen Therapien sind Tumorblutungen, Tumorperforationen oder Fisteln insbesondere zum Tracheobronchialsystem. Ein Einfluss auf das Überleben haben diese Therapien nicht.

Bei Nachweis einer hepatischen oder pulmonalen Fernmetastasierung kommen auch bei lokal operablem Ösophaguskarzinom ausschließlich palliative Maßnahmen zum Einsatz. In Abhängigkeit vom Allgemeinzustand des Patienten bestehen diese in der Regel in einer lokalen Radiatio des Tumors sowie einer systemischen Chemotherapie mit platinhaltigen Chemotherapeutika. Ein Indikation zur palliativen Ösophagektomie gibt es heutzutage nicht mehr.

Welches sind prognostische Faktoren mit signifikantem Einfluss auf das Überleben?

Die entscheidenden Faktoren für das Überleben bei Patienten mit einem Ösophaguskarzinom sind der histopathologische pTNM-Status und die R-Klassifikation (R0-Resektion vs. R1-/R2-Resektion). Der wesentliche Unterschied dieser beiden Prognosefaktoren besteht in der Tatsache, dass der R-Status durch die chirurgische Therapie beeinflusst werden kann, während die Prognose durch den pTNM-Status vorgegeben ist. Bei Patienten mit einem Adenokarzinom ohne Residualtumor nach chirurgischer Resektion beträgt die 5-Jahres-Überlebensrate 40 %, während alle Patienten mit R1-/R2-Resektion innerhalb der ersten 2 Jahre postoperativ versterben. N0-Patienten haben eine signifikante bessere 5-Jahres-Überlebensrate als N1-Patienten. Das Überleben der N1-Patienten hängt jedoch von dem Prozentsatz bzw. der Zahl der befallenen Lymphknoten ab. Je kleiner dieser Prozentsatz durch eine adäquate Lymphadenektomie gehalten wird, desto günstiger ist die Prognose. Die Ergebnisse der holländischen prospektiven-randomisierten Studie unterstützen das Konzept der radikalen Ösophagektomie beim Adenokarzinom mit deutlich besseren 5-Jahres-Überlebensraten im Vergleich zu weniger radikalen transhiatalen Ösophagektomie. Insofern hat die chirurgische Therapie nicht nur die lokale Tumorkontrolle im Hinblick auf den R-Status sondern auch die Lymphadenektomie Einfluss auf die Prognose.

Trotz extensiver Untersuchungen hat sich beim Ösophaguskarzinom noch kein molekularbiologischer Marker etablieren können, der einen gesicherten Einfluss auf das Langzeitüberleben bei Patienten mit einem Ösophaguskarzinom hat.